Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von Mivebresib Tablet allein oder in Kombination mit Ruxolitinib Tablet oder Navitoclax Tablet bei erwachsenen Teilnehmern mit Myelofibrose

Einschlusskriterien:

• Laborwerte, die auf eine ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion hinweisen, die die Protokollkriterien erfüllen
• Ausfüllen des Myelofibrose System Assessment Form (MFSAF) an mindestens 4 der 7 Tage vor Tag 1 mit mindestens 2 Symptomen mit einer Punktzahl >=3 oder einer Gesamtpunktzahl von >=10.
• Dokumentierte Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF) mit mittlerem oder hohem Risiko, einer Post-Polycythemia-vera-Myelofibrose (PPV-MF) oder einer postessentiellen Thrombozytopenie-Myelofibrose (PET-MF) gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Intermediär – 2 oder Hochrisikoerkrankung gemäß Definition des Dynamic International Prognostic Scoring System (nur für Segment A, Intermediär – 1 mit tastbarer Splenomegalie >=5 Zentimeter [cm] unterhalb des Rippenbogens sind ebenfalls förderfähig).
• Splenomegalie definiert als Milzpalpationsmessung >= 5 Zentimeter (cm) unter dem Rippenrand oder Milzvolumen >= 450 Kubikzentimeter, beurteilt durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) (für die Segmente A und c, Ausgangsmilzbeurteilung). muss > 7 Tage nach Absetzen der letzten Myelofibrose (MF)-Therapie erhalten werden. Wenn möglich, sollte diese Bewertung innerhalb von 10 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1) erfolgen.

Segmentspezifische Vortherapiekriterien:

• Abschnitt A:

  --Vorherige Exposition gegenüber einem oder mehreren Januskinase-Inhibitoren (JAKi), von denen der letzte > 28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 abgesetzt wurde.

• Abschnitt B:

  • Derzeit Ruxolitinib erhalten; UND
  • Bereitschaft zur Dosisreduktion (bei höherer Dosis); und auf einer stabilen Dosis für 14 Tage oder länger vor Zyklus 1 Tag 1; UND

  • Mindestens eines der folgenden Kriterien (a, b oder c):

    1. >= 24 Wochen Dauer der aktuellen Ruxolitinib-Behandlung mit Anzeichen einer Erkrankung, die resistent oder refraktär ist oder auf eine Ruxolitinib-Monotherapie nicht mehr anspricht;

    2. < 24 Wochen Dauer der aktuellen Ruxolitinib-Behandlung mit dokumentierter Krankheitsprogression gemäß einer der folgenden Definitionen:

       • Auftreten einer neuen Splenomegalie, die bis mindestens 5 Zentimeter (cm) unterhalb des linken Rippenbogens (LCM) tastbar ist, bei Teilnehmern ohne Anzeichen einer Splenomegalie vor Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib.

         • 100 % Zunahme des tastbaren Abstands unterhalb des LCM bei Teilnehmern mit einem messbaren Milzabstand von 5–10 cm vor Beginn der Ruxolitinib-Behandlung.
         • 50 % Zunahme des tastbaren Abstands unterhalb des LCM bei Teilnehmern mit einer messbaren Milz > 10 cm vor Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib.
       • Eine Zunahme des Milzvolumens von >= 25 % (beurteilt durch MRT oder CT) bei Teilnehmern, für die vor Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib eine Beurteilung des Milzvolumens verfügbar war.

    3. Frühere Behandlung mit Ruxolitinib für >= 28 Tage, kompliziert durch eine der folgenden Nebenwirkungen:

       • Entwicklung des Bedarfs an Erythrozytentransfusionen (mindestens 2 Einheiten/Monat für 2 Monate).
       • Grad >= 3 Nebenwirkungen von Neutropenie und/oder Anämie während der Behandlung mit Ruxolitinib, mit Besserung oder Abklingen nach Dosisreduktion.

• Abschnitt C:

  • Vorheriger Kontakt mit einem oder mehreren JAKi (wobei der letzte > 28 Tage vor Tag 1 des Zyklus 1 abgesetzt wurde) und die intolerant, resistent, refraktär oder nicht mehr auf das JAKi ansprechen.

Ausschlusskriterien:

Segmentspezifische Vortherapiekriterien:

• Abschnitt A:

  --Vorherige Exposition gegenüber einem oder mehreren Bromodomain- und Extra Terminal (BET)-Inhibitoren.

• Abschnitt B:

  --Vorherige Exposition gegenüber einem oder mehreren BET-Hemmern.

• Abschnitt C:

  --Vorherige Exposition gegenüber einem oder mehreren BET-Inhibitoren und/oder einem B-Zell-Lymphom 2 (BCL2)- und/oder B-Zell-Lymphom XL (BCLXL)-Inhibitor, einschließlich Navitoclax.

• Abschnitt D:

  • Vorheriger Kontakt mit JAKi und/oder einem BET-Hemmer.