Sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse af Mivebresib-tablet alene eller i kombination med Ruxolitinib-tablet eller Navitoclax-tablet hos voksne deltagere med myelofibrose

Inklusionskriterier:

• Laboratorieværdier, der indikerer tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion, der opfylder protokolkriterier
• Udfyldelse af Myelofibrosis System Assessment Form (MFSAF) på mindst 4 ud af de 7 dage forud for dag 1 med mindst 2 symptomer med en score >=3 eller en total score på >=10.
• Dokumenteret diagnose af intermediær eller højrisiko primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmi vera myelofibrose (PPV-MF) eller post-essentiel trombocytopeni myelofibrose (PET-MF) som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Mellemliggende - 2 eller højrisikosygdom som defineret af Dynamic International Prognostic Scoring System (kun for segment A er mellem - 1 med palpabel splenomegali >=5 centimeter [cm] under costal margin også berettiget).
• Splenomegali defineret som miltpalpationsmåling >= 5 centimeter (cm) under costal margin eller miltvolumen >= 450 kubikcms som vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning (for segment A og c, miltvurdering baseline skal opnås > 7 dage efter seponering af den seneste behandling med myelofibrose (MF). Hvis det er muligt, bør denne vurdering finde sted inden for 10 dage efter cyklus 1 dag 1).

Segmentspecifikke forudgående terapikriterier:

• Segment A:

  --Forudgående eksponering for en eller flere Janus Kinase-hæmmere (JAKi), hvoraf den seneste blev seponeret > 28 dage før cyklus 1 dag 1.

• Segment B:

  • Modtager i øjeblikket ruxolitinib; OG
  • Vilje til at reducere dosis (hvis på en højere dosis); og på en stabil dosis i 14 dage eller længere før cyklus 1 dag 1; OG

  • Mindst et af følgende kriterier (a, b eller c):

    1. >= 24 ugers varighed af det aktuelle ruxolitinib-forløb med tegn på sygdom, der er resistent, refraktær eller har mistet respons på ruxolitinib monoterapi;

    2. < 24 ugers varighed af det aktuelle ruxolitinib-forløb med dokumenteret sygdomsprogression som defineret ved et af følgende:

       • Forekomst af ny splenomegali, der er følbar til mindst 5 centimeter (cm) under venstre costal margin (LCM), hos deltagere uden tegn på splenomegali før påbegyndelse af ruxolitinib.

         • 100 % stigning i den palpable afstand under LCM, hos deltagere med målbar miltafstand 5 - 10 cm før påbegyndelse af ruxolitinib.
         • 50 % stigning i den palpable afstand under LCM hos deltagere med målbar milt > 10 cm før påbegyndelse af ruxolitinib.
       • En stigning i miltvolumen >= 25 % (vurderet ved MR eller CT) hos deltagere med en miltvolumenvurdering tilgængelig før påbegyndelse af ruxolitinib.

    3. Tidligere behandling med ruxolitinib i >= 28 dage kompliceret af et af følgende:

       • Udvikling af transfusionsbehov for røde blodlegemer (mindst 2 enheder/måned i 2 måneder).
       • Grad >= 3 bivirkninger af neutropeni og/eller anæmi under behandling med ruxolitinib, med forbedring eller opløsning ved dosisreduktion.

• Segment C:

  • Forudgående eksponering for en eller flere JAKi (hvoraf den seneste blev afbrudt > 28 dage før cyklus 1 dag 1), og er intolerante, resistente, refraktære eller mistede respons på JAKi.

Ekskluderingskriterier:

Segmentspecifikke forudgående terapikriterier:

• Segment A:

  --Forudgående eksponering for en eller flere Bromodomain og Extra Terminal (BET) hæmmere.

• Segment B:

  --Forudgående eksponering for en eller flere BET-hæmmere.

• Segment C:

  --Forudgående eksponering for en eller flere BET-hæmmere og/eller en hvilken som helst B-celle lymfom 2 (BCL2) og/eller B-celle lymfom XL (BCLXL) hæmmer, inklusive navitoclax.

• Segment D:

  • Forudgående eksponering for JAKi og/eller en hvilken som helst BET-hæmmer.