Исследование безопасности и переносимости мивебресиба в таблетках отдельно или в комбинации с таблетками руксолитиниба или навитоклакса у взрослых участников с миелофиброзом

Критерии включения:

• Лабораторные показатели, указывающие на адекватную функцию костного мозга, почек и печени, соответствующие критериям протокола
• Заполнение формы оценки системы миелофиброза (MFSAF) не менее чем за 4 из 7 дней до 1-го дня с наличием не менее 2 симптомов с оценкой >=3 или общей суммой баллов >=10.
• Документально подтвержденный диагноз первичного миелофиброза (PMF) промежуточного или высокого риска, истинного миелофиброза после полицитемии (PPV-MF) или постэссенциального миелофиброза тромбоцитопении (PET-MF) по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• Промежуточный - 2 или заболевание высокого риска, как определено в Dynamic International Prognostic Scoring System (только для сегмента A, промежуточный - 1 с пальпируемой спленомегалией >=5 сантиметров [см] ниже края реберной дуги).
• Спленомегалия определяется как измерение селезенки при пальпации >= 5 сантиметров (см) ниже края реберной дуги или объем селезенки >= 450 кубических см по оценке магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) (для сегментов А и с, исходная оценка селезенки). должны быть получены > 7 дней после прекращения самой последней терапии миелофиброза (МФ). Если возможно, эта оценка должна быть проведена в течение 10 дней после цикла 1 (день 1).

Критерии предшествующей терапии для конкретных сегментов:

• Сегмент А:

  -- Предварительное воздействие одного или нескольких ингибиторов янус-киназы (JAKi), прием последнего из которых был прекращен за > 28 дней до первого дня цикла 1.

• Сегмент Б:

  • В настоящее время получает руксолитиниб; И
  • Готовность снизить дозу (при более высокой дозе); и в стабильной дозе в течение 14 дней или дольше до 1-го дня цикла 1; И

  • Хотя бы один из следующих критериев (a, b или c):

    1. >= 24 недели текущего курса лечения руксолитинибом, с признаками резистентности, рефрактерности или утраты ответа на монотерапию руксолитинибом;

    2. Продолжительность текущего курса руксолитиниба < 24 недель с подтвержденным прогрессированием заболевания по любому из следующих признаков:

       • Появление новой спленомегалии, которая пальпируется как минимум на 5 сантиметров (см) ниже края левой реберной дуги (LCM), у участников без признаков спленомегалии до начала приема руксолитиниба.

         • 100% увеличение пальпируемого расстояния ниже LCM у участников с измеримым расстоянием селезенки на 5–10 см до начала приема руксолитиниба.
         • 50% увеличение пальпируемого расстояния ниже LCM у участников с измеримой селезенкой > 10 см до начала лечения руксолитинибом.
       • Увеличение объема селезенки >= 25% (по оценке МРТ или КТ) у участников с оценкой объема селезенки, доступной до начала лечения руксолитинибом.

    3. Предшествующее лечение руксолитинибом в течение >= 28 дней, осложненное любым из следующих симптомов:

       • Развитие потребности в переливании эритроцитарной массы (не менее 2 единиц в месяц в течение 2 месяцев).
       • Нежелательные явления нейтропении и/или анемии степени >= 3 на фоне лечения руксолитинибом, с улучшением или исчезновением при снижении дозы.

• Сегмент С:

  • Предшествующее воздействие одного или нескольких JAKi (последний из которых был прекращен > 28 дней до цикла 1, день 1) и непереносимость, резистентность, рефрактерность или потеря ответа на JAKi.

Критерий исключения:

Критерии предшествующей терапии для конкретных сегментов:

• Сегмент А:

  -- Предварительное воздействие одного или нескольких ингибиторов бромодомена и экстратерминала (BET).

• Сегмент Б:

  -- Предварительное воздействие одного или нескольких ингибиторов БЭТ.

• Сегмент С:

  -- Предварительное воздействие одного или нескольких ингибиторов BET и/или любого ингибитора B-клеточной лимфомы 2 (BCL2) и/или B-клеточной лимфомы XL (BCLXL), включая навитоклакс.

• Сегмент Д:

  • Предварительное воздействие JAKi и/или любого ингибитора BET.