Sikkerhets- og tolerabilitetsstudie av Mivebresib-tablett alene eller i kombinasjon med Ruxolitinib-tablett eller Navitoclax-tablett hos voksne deltakere med myelofibrose

Inklusjonskriterier:

• Laboratorieverdier som indikerer tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon som oppfyller protokollkriteriene
• Utfylling av Myelofibrosis System Assessment Form (MFSAF) på minst 4 av de 7 dagene før dag 1 med minst 2 symptomer med en score >=3 eller en total score på >=10.
• Dokumentert diagnose av intermediær eller høyrisiko primær myelofibrose (PMF), post-polycytemia vera myelofibrose (PPV-MF) eller postessensiell trombocytopeni myelofibrose (PET-MF) som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Middels - 2, eller høyrisikosykdom som definert av Dynamic International Prognostic Scoring System (kun for segment A er middels - 1 med palpabel splenomegali >=5 centimeter [cm] under costal margin også kvalifisert).
• Splenomegali definert som miltpalpasjonsmåling >= 5 centimeter (cm) under costal margin eller miltvolum >= 450 kubikkcms som vurdert ved Magnetic Resonance Imaging (MRI) eller Computed Tomography (CT) skanning (for segment A og c, baseline miltvurdering må oppnås > 7 dager etter seponering av siste behandling med myelofibrose (MF). Hvis mulig, bør denne vurderingen skje innen 10 dager etter syklus 1 dag 1).

Segmentspesifikke kriterier for tidligere terapi:

• Segment A:

  --Tidligere eksponering for en eller flere Janus Kinase-hemmere (JAKi), hvorav den siste ble seponert > 28 dager før syklus 1 dag 1.

• Segment B:

  • Får for tiden ruxolitinib; OG
  • Vilje til å redusere dosen (hvis på en høyere dose); og på en stabil dose i 14 dager eller lenger før syklus 1 dag 1; OG

  • Minst ett av følgende kriterier (a, b eller c):

    1. >= 24 ukers varighet av gjeldende ruxolitinib-kur, med tegn på sykdom som er resistent, refraktær eller har mistet respons på ruxolitinib monoterapi;

    2. < 24 ukers varighet av nåværende ruxolitinib-kur med dokumentert sykdomsprogresjon som definert av ett av følgende:

       • Forekomst av ny splenomegali som er følbar til minst 5 centimeter (cm) under venstre costal margin (LCM), hos deltakere uten tegn på splenomegali før oppstart av ruxolitinib.

         • 100 % økning i følbar avstand under LCM, hos deltakere med målbar miltavstand 5 - 10 cm før oppstart av ruxolitinib.
         • 50 % økning i følbar avstand under LCM, hos deltakere med målbar milt > 10 cm før oppstart av ruxolitinib.
       • En miltvolumøkning >= 25 % (vurdert ved MR eller CT) hos deltakere med en miltvolumvurdering tilgjengelig før oppstart av ruxolitinib.

    3. Tidligere behandling med ruxolitinib i >= 28 dager komplisert av ett av følgende:

       • Utvikling av transfusjonsbehov for røde blodlegemer (minst 2 enheter/måned i 2 måneder).
       • Grad >= 3 bivirkninger av nøytropeni og/eller anemi under behandling med ruxolitinib, med bedring eller oppløsning ved dosereduksjon.

• Segment C:

  • Tidligere eksponering for en eller flere JAKi (den siste av dem ble avbrutt > 28 dager før syklus 1 dag 1), og er intolerante, resistente, ildfaste eller tapt respons på JAKi.

Ekskluderingskriterier:

Segmentspesifikke kriterier for tidligere terapi:

• Segment A:

  --Tidligere eksponering for en eller flere Bromodomain og Extra Terminal (BET) hemmere.

• Segment B:

  --Forutgående eksponering for en eller flere BET-hemmere.

• Segment C:

  --Tidligere eksponering for en eller flere BET-hemmere og/eller en hvilken som helst B-celle lymfom 2 (BCL2) og/eller B-celle lymfom XL (BCLXL) hemmer, inkludert navitoklaks.

• Segment D:

  • Tidligere eksponering for JAKi og/eller en hvilken som helst BET-hemmer.