Studie bezpečnosti a snášenlivosti tablety Mivebresib samostatně nebo v kombinaci s tabletou Ruxolitinib nebo tabletou Navitoclax u dospělých účastníků s myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

• Laboratorní hodnoty ukazující na adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin a jater splňující kritéria protokolu
• Vyplnění formuláře pro posouzení systému myelofibrózy (MFSAF) alespoň 4 ze 7 dnů před 1. dnem s alespoň 2 příznaky se skóre >=3 nebo celkovým skóre >=10.
• Dokumentovaná diagnóza střední nebo vysoce rizikové primární myelofibrózy (PMF), post-polycythemia vera myelofibróza (PPV-MF) nebo postesenciální trombocytopenie myelofibrózy (PET-MF) podle definice Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Střední – 2 nebo vysoce rizikové onemocnění, jak je definováno Dynamickým mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (pouze pro segment A, střední – 1 s hmatatelnou splenomegalií >=5 centimetrů [cm] pod žeberním okrajem jsou rovněž způsobilé).
• Splenomegalie definovaná jako měření palpace sleziny >= 5 centimetrů (cm) pod žeberním okrajem nebo objem sleziny >= 450 kubických cm, jak bylo hodnoceno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) (pro segmenty A a c, základní hodnocení sleziny musí být získána > 7 dní po ukončení poslední léčby myelofibrózy (MF). Pokud je to možné, toto hodnocení by mělo proběhnout do 10 dnů od cyklu 1 Den 1).

Kritéria předchozí terapie specifická pro segment:

• Segment A:

  --Předchozí expozice jednomu nebo více inhibitorům Janus kinázy (JAKi), z nichž nejnovější byl přerušen > 28 dní před cyklem 1, dnem 1.

• Segment B:

  • V současné době dostává ruxolitinib; A
  • Ochota snížit dávku (pokud je na vyšší dávce); a na stabilní dávce po dobu 14 dnů nebo déle před cyklem 1, dnem 1; A

  • Alespoň jedno z následujících kritérií (a, b nebo c):

    1. >= 24 týdnů trvání současné léčby ruxolitinibem se známkami onemocnění, které je rezistentní, refrakterní nebo ztratilo odpověď na monoterapii ruxolitinibem;

    2. < 24 týdnů trvání současné léčby ruxolitinibem s dokumentovanou progresí onemocnění, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

       • Objevení se nové splenomegalie, která je hmatná alespoň 5 centimetrů (cm) pod levým žeberním okrajem (LCM), u účastníků bez známek splenomegalie před zahájením léčby ruxolitinibem.

         • 100% zvýšení hmatné vzdálenosti pod LCM u účastníků s měřitelnou vzdáleností sleziny 5 - 10 cm před zahájením léčby ruxolitinibem.
         • 50% zvýšení hmatné vzdálenosti pod LCM u účastníků s měřitelnou slezinou > 10 cm před zahájením léčby ruxolitinibem.
       • Zvýšení objemu sleziny >= 25 % (jak bylo hodnoceno pomocí MRI nebo CT) u účastníků, kteří měli před zahájením léčby ruxolitinibem k dispozici hodnocení objemu sleziny.

    3. Předchozí léčba ruxolitinibem po dobu >= 28 dní komplikovaná některým z následujících stavů:

       • Vývoj potřeby transfuze červených krvinek (nejméně 2 jednotky/měsíc po dobu 2 měsíců).
       • Nežádoucí účinky stupně >= 3 neutropenie a/nebo anémie během léčby ruxolitinibem se zlepšením nebo ústupem po snížení dávky.

• Segment C:

  • Před expozicí jedné nebo více JAKi (nejnovější z nich byla přerušena > 28 dní před cyklem 1 den 1) a jsou netolerantní, rezistentní, rezistentní nebo ztracená reakce na JAKi.

Kritéria vyloučení:

Kritéria předchozí terapie specifická pro segment:

• Segment A:

  --Předchozí expozice jednomu nebo více inhibitorům bromodomény a Extra terminálu (BET).

• Segment B:

  --Předchozí expozice jednomu nebo více BET inhibitorům.

• Segment C:

  --Předchozí expozice jednomu nebo více inhibitorům BET a/nebo jakémukoli inhibitoru B-buněčného lymfomu 2 (BCL2) a/nebo B-buněčného lymfomu XL (BCLXL), včetně navitoclaxu.

• Segment D:

  • Předchozí expozice JAKi a/nebo jakémukoli inhibitoru BET.