Estudo de segurança e tolerabilidade do comprimido de Mivebresibe sozinho ou em combinação com o comprimido de Ruxolitinibe ou comprimido de Navitoclax em participantes adultos com mielofibrose

Critério de inclusão:

• Valores laboratoriais indicativos de medula óssea adequada, função renal e hepática atendendo aos critérios do protocolo
• Preenchimento do Formulário de Avaliação do Sistema de Mielofibrose (MFSAF) em pelo menos 4 dos 7 dias anteriores ao Dia 1 com pelo menos 2 sintomas com uma pontuação >=3 ou uma pontuação total >=10.
• Diagnóstico documentado de mielofibrose primária (PMF) de risco intermediário ou alto, mielofibrose pós-policitemia vera (PPV-MF) ou mielofibrose pós-trombocitopenia essencial (PET-MF), conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS).
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Intermediário - 2, ou doença de alto risco, conforme definido pelo Dynamic International Prognostic Scoring System (somente para o segmento A, intermediário - 1 com esplenomegalia palpável >=5 centímetros [cm] abaixo da margem costal também são elegíveis).
• Esplenomegalia definida como medida de palpação do baço >= 5 centímetros (cm) abaixo da margem costal ou volume do baço >= 450 cm cúbicos, conforme avaliado por ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) (para os segmentos A e c, avaliação basal do baço deve ser obtida > 7 dias após a descontinuação da terapia mais recente para Mielofibrose (MF). Se possível, esta avaliação deve ocorrer dentro de 10 dias do Ciclo 1 (dia 1).

Critérios de terapia prévia específicos do segmento:

• Segmento A:

  --Exposição prévia a um ou mais Inibidores Janus Kinase (JAKi), o mais recente dos quais foi descontinuado > 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.

• Segmento B:

  • Atualmente recebendo ruxolitinibe; E
  • Vontade de reduzir a dose (se estiver em uma dose mais alta); e em uma dose estável por 14 dias ou mais antes do Ciclo 1 Dia 1; E

  • Pelo menos um dos seguintes critérios (a, b ou c):

    1. >= 24 semanas de duração do curso atual de ruxolitinibe, com evidência de doença resistente, refratária ou que perdeu a resposta à monoterapia com ruxolitinibe;

    2. < 24 semanas de duração do curso atual de ruxolitinibe com progressão documentada da doença, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

       • Aparecimento de nova esplenomegalia palpável até pelo menos 5 centímetros (cm) abaixo da margem costal esquerda (LCM), em participantes sem evidência de esplenomegalia antes do início do ruxolitinibe.

         • Aumento de 100% na distância palpável abaixo do LCM, em participantes com distância mensurável do baço 5 - 10 cm antes do início do ruxolitinibe.
         • Aumento de 50% na distância palpável abaixo do LCM, em participantes com baço mensurável > 10 cm antes do início do ruxolitinibe.
       • Um aumento do volume do baço >= 25% (conforme avaliado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada) em participantes com avaliação do volume do baço disponível antes do início do ruxolitinibe.

    3. Tratamento anterior com ruxolitinibe por >= 28 dias complicado por qualquer um dos seguintes:

       • Desenvolvimento de necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos (pelo menos 2 unidades/mês durante 2 meses).
       • Grau >= 3 eventos adversos de neutropenia e/ou anemia durante o tratamento com ruxolitinibe, com melhora ou resolução após redução da dose.

• Segmento C:

  • Exposição prévia a um ou mais JAKi (o mais recente dos quais foi descontinuado > 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1) e são intolerantes, resistentes, refratários ou perderam a resposta ao JAKi.

Critério de exclusão:

Critérios de terapia prévia específicos do segmento:

• Segmento A:

  --Exposição prévia a um ou mais inibidores de Bromodomínio e Extra Terminal (BET).

• Segmento B:

  --Exposição prévia a um ou mais inibidores BET.

• Segmento C:

  --Exposição prévia a um ou mais inibidores BET e/ou qualquer inibidor do Linfoma de Células B 2 (BCL2) e/ou Linfoma XL de Células B (BCLXL), incluindo navitoclax.

• Segmento D:

  • Exposição prévia a JAKi e/ou qualquer inibidor de BET.