Utvärdera säkerhet, tolerabilitet, PK av TBAJ-876 hos friska vuxna

Inklusionskriterier:

Alla volontärer måste uppfylla följande kriterier för att komma i fråga för studiedeltagande:

1. Förstår studieprocedurer och lämnar frivilligt skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer påbörjas.
2. Är en frisk vuxen man eller kvinna, 19 till 50 år (inklusive) vid tidpunkten för screening.
3. Har ett body mass index (BMI) ≥18,5 och ≤32,0 (kg/m2) och en kroppsvikt på inte mindre än 50,0 kg.
4. Är medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta screeningsresultat (t.ex. normala laboratorieprofiler eller upp till grad 1 enligt DMID-toxicitetstabeller), enligt utredarens bedömning. Obs: Labbresultat inom testanläggningens normala intervall kommer inte att betraktas som AE när de hänvisas till DMID-bedömnings-/betygsskalan. Om uteslutande labbkriterier uppfylls kan värden bekräftas genom upprepad utvärdering.
5. Har inte använt tobaks- eller nikotinhaltiga produkter (inklusive rökavvänjningsprodukter), under minst 6 månader före dosering.

6. Om en kvinna i icke-fertil ålder har hon genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före dosering:

   • Hysteroskopisk sterilisering;
   • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • Hysterektomi; eller
   • Bilateral ooforektomi;
   • Eller är postmenopausal med amenorré i minst 1 år före den första dosen med serum FSH-nivåer i överensstämmelse med postmenopausala status (dvs. större än 40 mIU/ml) vid screening.

7. Om en kvinna i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder, enligt definitionen nedan och är villig att fortsätta att utöva preventivmedel och inte planerar att bli gravida under hela behandlingen och i 12 veckor (manliga deltagare) eller 6 veckor (kvinnliga deltagare) efter sista dosen provmedicin. Följande är tillåtna preventivmetoder för denna studie:

   • Dubbelbarriärmetod (t.ex. diafragma med spermiedödande medel; kondomer med spermiedödande medel);
   • Intrauterin enhet (IUD);
   • Avhållsamhet (och måste gå med på att använda en dubbelbarriärmetod om de blir sexuellt aktiva under studien);
   • Vasektomiserad partner (minst 6 månader före dosering);
   • Icke-kirurgisk permanent sterilisering (t.ex. Essure®-proceduren) minst 3 månader före dosering;
   • Implanterade eller intrauterina hormonella preventivmedel i användning i minst 6 månader i följd före studiedosering; och/eller

8. Om en icke-vasektomerad man (eller man som vasektomerad mindre än 120 dagar före studiestart) måste han samtycka till följande under studiedeltagandet och under 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet:

   • Använd en kondom med spermiedödande medel när du deltar i sexuell aktivitet eller var sexuellt avhållsam; och
   • Donera inte spermier under denna tid. Om sexpartnern är kirurgiskt steril eller postmenopausal är det inte nödvändigt att använda kondom med spermiedödande medel. Ingen av preventivmedelsrestriktionerna som anges ovan krävs för vasektomiserade män vars ingrepp utfördes mer än 120 dagar före studiestart.
9. Är villig att svara på frågeformuläret om inklusions- och uteslutningskriterier vid incheckningen.
10. Kan följa protokollet och bedömningarna däri, inklusive alla restriktioner.
11. Vill och kan stanna kvar på studieenheten under hela den tilldelade vårdtiden och återvända för öppenvårdsbesök.
12. Om den tilldelas att ta emot studieläkemedlet under utfodrade förhållanden, är villig och kapabel att konsumera hela den kaloririka och fettrika frukostmåltiden inom den tidsram som krävs.

Exklusions kriterier:

Volontärer kommer att uteslutas från studiedeltagande för något av följande:

1. Historik eller förekomst av kliniskt signifikant kardiovaskulär (hjärtblåsljud), lung-, lever-, njur-, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, immunologiska, dermatologiska, neurologiska, psykiatriska sjukdomar eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra säkerheten för ämnet eller studieresultatens giltighet.
2. All förekomst av muskuloskeletal toxicitet (svår ömhet med markant försämring av aktiviteten eller uppriktig nekros).
3. Kirurgi under de senaste 90 dagarna före dosering enligt utredarens bedömning som kliniskt relevant.
4. Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren enligt utredarens bedömning som kliniskt relevant.
5. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 30 dagar före dosering.
6. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar.
7. Positivt resultat på en urindrog/alkoholscreening vid screening eller incheckning.
8. Positivt resultat på urinkotinin vid screening.

9. Har följande laboratorieavvikelser vid screening:

   1. ALT eller AST grad 2 eller högre (> 2,0 gånger ULN)
   2. Kreatinin grad 2 eller högre (>1,6 gånger ULN)
   3. Pankreatisk lipas grad 2 eller högre (>1,6 gånger ULN)
   4. Amylas grad 2 eller högre (>1,6 gånger ULN)
   5. Totalt bilirubin Grad 2 eller högre
   6. CPK (> 1,25 gånger ULN) Om exkluderande laboratoriekriterier är uppfyllda kan värden bekräftas genom upprepad utvärdering.
10. Har ett positivt test för hepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp eller HIV vid screening.
11. Sittande blodtryck (BP) är mindre än 90/40 mmHg eller högre än 140/90 mmHg vid screening, Dag -1 (incheckning) eller fördos. Vitaltecken utanför intervallet kan upprepas en gång för bekräftelse. Värden utanför intervallet kommer inte att betraktas som AE om den upprepade bedömningen är inom intervallet.
12. Sittande hjärtfrekvens är lägre än 40 slag per minut (bpm) eller högre än 99 slag per minut vid screening, dag -1 (incheckning) eller fördos. Vitaltecken utanför intervallet kan upprepas en gång för bekräftelse. Värden utanför intervallet kommer inte att betraktas som AE om den upprepade bedömningen är inom intervallet.

13. Alla kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid screening (enligt beslut av utredaren och sponsorns medicinska monitor).

    OBS: Följande kan anses inte vara kliniskt signifikant utan att konsultera sponsorns medicinska monitor:

    • Milt första gradens A-V-block (P-R-intervall <0,23 sek)
    • Höger eller vänster axelavvikelse
    • Ofullständig höger grenblock
    • Isolerat vänster främre fascikulärt block (vänster främre hemiblock) hos yngre atletiska försökspersoner
14. QTcF-intervall >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor vid screening, dag -1 eller dag 1 (fördos), eller historia av förlängt QT-syndrom. För de tre EKG:n som tagits vid screening och på dag -1 kommer det genomsnittliga QTcF-intervallet för de 3 EKG-registreringarna att användas för att bestämma kvalifikationen.
15. Familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig död utan föregående diagnos av ett tillstånd som kan orsaka plötslig död (såsom känd kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt eller terminal cancer).
16. Användning av något receptbelagt läkemedel inom 14 dagar före dosering.
17. Användning av receptfria (OTC) läkemedel, inklusive växtbaserade produkter och vitaminer, inom 7 dagar före dosering, förutom paracetamol. Upp till 3 gram paracetamol per dag tillåts endast vid tillfällig användning och efter utredarens gottfinnande före dosering.
18. Användning av läkemedel eller substanser som är kända för att vara signifikanta hämmare av cytokrom P450 (CYP)-enzymer och/eller signifikanta hämmare eller substrat för P-glykoprotein (P-gp) och/eller organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
19. Användning av alla läkemedel eller substanser som är kända för att inducera CYP-enzymer och/eller Pgp, inklusive johannesört, inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
20. Blodgivning eller betydande blodförlust inom 56 dagar före den första dosen av studieläkemedlet fram till studiens slutbesök.
21. Plasmadonation inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet fram till studiens slutbesök.
22. Har varit på en väsentligt onormal diet under de 4 veckorna före den första dosen av studiemedicin.
23. Ovillig att ta bort några konstgjorda naglar (t.ex. akryl, gel) eller nagellack och inte använda sådana produkter under hela studien.
24. Historik eller närvaro av allergisk eller negativ reaktion på Listerine-andningsremsor eller aspartam.
25. Om den tilldelas den fastande/matade kohorten, är laktosintolerant.