Evalueer veiligheid, verdraagbaarheid, PK van TBAJ-876 bij gezonde volwassenen

Inclusiecriteria:

Alle vrijwilligers moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Begrijpt studieprocedures en geeft vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures.
2. Is een gezonde volwassen man of vrouw van 19 tot en met 50 jaar oud op het moment van screening.
3. Heeft een body mass index (BMI) ≥18,5 en ≤32,0 (kg/m2) en een lichaamsgewicht van maar liefst 50,0 kg.
4. Is medisch gezond zonder klinisch significante screeningresultaten (bijv. laboratoriumprofielen normaal of tot graad 1 volgens DMID-toxiciteitstabellen), zoals beoordeeld door de onderzoeker. Opmerking: laboratoriumresultaten die binnen het normale bereik van de testfaciliteit vallen, worden niet als AE's beschouwd wanneer wordt verwezen naar de DMID-beoordelings-/beoordelingsschaal. Als aan uitsluitingslaboratoriumcriteria wordt voldaan, kunnen waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
5. Heeft gedurende minimaal 6 maanden vóór toediening geen tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt (inclusief producten om te stoppen met roken).

6. Als het een vrouw is die niet zwanger kan worden, heeft zij ten minste 6 maanden voor toediening een van de volgende sterilisatieprocedures ondergaan:

   • Hysteroscopische sterilisatie;
   • Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie; of
   • Bilaterale ovariëctomie;
   • Of postmenopauzaal is met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar vóór de eerste dosis met serum-FSH-spiegels die consistent zijn met de postmenopauzale status (d.w.z. hoger dan 40 mIU/ml) bij screening.

7. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptiemethoden moet gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd en bereid is anticonceptiemethoden te blijven toepassen en niet van plan is zwanger te worden tijdens de behandeling en gedurende 12 weken (mannelijke deelnemers) of 6 weken (vrouwelijke deelnemers) na de laatste dosis proefmedicatie. De volgende zijn toegestane anticonceptiemethoden voor deze studie:

   • Dubbele barrièremethode (bijv. diafragma met zaaddodend middel; condooms met zaaddodend middel);
   • Intra-uterien apparaat (IUD);
   • Onthouding (en moet ermee instemmen een dubbele barrièremethode te gebruiken als ze tijdens het onderzoek seksueel actief worden);
   • Gesteriliseerde partner (minstens 6 maanden voor toediening);
   • Niet-chirurgische permanente sterilisatie (bijv. Essure®-procedure) minstens 3 maanden vóór toediening;
   • Geïmplanteerde of intra-uteriene hormonale anticonceptiva die gedurende ten minste 6 opeenvolgende maanden vóór de studiedosering zijn gebruikt; en/of

8. Als een man die geen vasectomie heeft ondergaan (of een man die minder dan 120 dagen voor aanvang van het onderzoek is gesteriliseerd), moet hij tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel akkoord gaan met het volgende:

   • Gebruik een condoom met zaaddodend middel tijdens seksuele activiteiten of wees seksueel onthouding; En
   • Doneer in deze periode geen sperma. Als de seksuele partner chirurgisch onvruchtbaar of postmenopauzaal is, is het gebruik van een condoom met zaaddodend middel niet nodig. Geen van de hierboven genoemde anticonceptiebeperkingen is vereist voor gesteriliseerde mannen bij wie de procedure meer dan 120 dagen voor aanvang van de studie werd uitgevoerd.
9. Is bereid om bij het inchecken de vragenlijst voor in- en uitsluitingscriteria te beantwoorden.
10. Is in staat om te voldoen aan het protocol en de beoordelingen daarin, inclusief alle restricties.
11. Is bereid en in staat om gedurende de gehele duur van de toegewezen opsluitingsperiode in de onderzoekseenheid te blijven en terug te keren voor poliklinische bezoeken.
12. Indien toegewezen om het onderzoeksgeneesmiddel onder gevoede omstandigheden te ontvangen, is hij bereid en in staat om de volledige calorierijke, vetrijke ontbijtmaaltijd binnen de vereiste tijd te consumeren.

Uitsluitingscriteria:

Vrijwilligers worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek voor een van de volgende zaken:

1. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire (hartgeruis), pulmonale, hepatische, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische, psychiatrische aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van het onderwerp of de validiteit van de studieresultaten.
2. Elke aanwezigheid van musculoskeletale toxiciteit (ernstige gevoeligheid met duidelijke verminderde activiteit of openlijke necrose).
3. Chirurgie in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan de dosering, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
5. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Positief resultaat op een urine-drugs-/alcoholscreening bij screening of check-in.
8. Positief resultaat op urine cotinine bij screening.

9. Heeft bij screening de volgende laboratoriumafwijkingen:

   1. ALT of AST Graad 2 of hoger (> 2,0 maal ULN)
   2. Creatinine Graad 2 of hoger (>1,6 keer ULN)
   3. Pancreaslipase Graad 2 of hoger (>1,6 keer ULN)
   4. Amylase Graad 2 of hoger (>1,6 keer ULN)
   5. Totaal bilirubine Graad 2 of hoger
   6. CPK (> 1,25 keer ULN) Als aan de laboratoriumcriteria wordt voldaan, kunnen de waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
10. Heeft een positieve test voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen, hepatitis C-antilichaam of HIV bij screening.
11. Zittende bloeddruk (BP) is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening, Dag -1 (check-in) of predosis. Vitale functies die buiten bereik zijn, kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald. Waarden die buiten het bereik vallen, worden niet als AE's beschouwd als de herhaalde beoordeling binnen het bereik valt.
12. Zittende hartslag is lager dan 40 slagen per minuut (bpm) of hoger dan 99 bpm bij screening, Dag -1 (check-in) of predosis. Vitale functies die buiten bereik zijn, kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald. Waarden die buiten het bereik vallen, worden niet als AE's beschouwd als de herhaalde beoordeling binnen het bereik valt.

13. Elke klinisch significante ECG-afwijking bij screening (zoals beoordeeld door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor).

    OPMERKING: Het volgende kan als niet klinisch relevant worden beschouwd zonder de medische monitor van de sponsor te raadplegen:

    • Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval <0,23 sec)
    • Afwijking van de rechter- of linkeras
    • Incompleet rechterbundeltakblok
    • Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische proefpersonen
14. QTcF-interval >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen bij screening, dag -1 of dag 1 (predosis), of voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom. Voor de ECG's in drievoud die bij de screening en op dag -1 zijn gemaakt, wordt het gemiddelde QTcF-interval van de 3 ECG-opnamen gebruikt om de kwalificatie te bepalen.
15. Familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden (zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker).
16. Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
17. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (OTC), inclusief kruidenproducten en vitamines, binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering, behalve paracetamol. Tot 3 gram paracetamol per dag is alleen toegestaan ​​bij incidenteel gebruik en naar goeddunken van de onderzoeker voorafgaand aan de dosering.
18. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze significante remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen en/of significante remmers of substraten van P-glycoproteïne (P-gp) en/of organische aniontransporterende polypeptiden (OATP) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
19. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze CYP-enzymen en/of Pgp induceren, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies binnen 56 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie tot het einde van de studiebezoek.
21. Plasmadonatie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het einde van het studiebezoek.
22. Heeft een significant abnormaal dieet gevolgd gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
23. Niet bereid om kunstnagels te verwijderen (bijv. acryl, gel) of nagellak en gebruik dergelijke producten niet voor de duur van het onderzoek.
24. Geschiedenis of aanwezigheid van allergische of negatieve reactie op Listerine-ademstrips of aspartaam.
25. Indien toegewezen aan het nuchtere/gevoede cohort, is lactose-intolerantie.