Оценить безопасность, переносимость, фармакокинетику TBAJ-876 у здоровых взрослых

Критерии включения:

Все добровольцы должны соответствовать следующим критериям для участия в исследовании:

1. Понимает процедуры исследования и добровольно дает письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием.
2. Здоровый взрослый мужчина или женщина в возрасте от 19 до 50 лет (включительно) на момент скрининга.
3. Имеет индекс массы тела (ИМТ) ≥18,5 и ≤32,0 (кг/м2) и массу тела не менее 50,0 кг.
4. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых результатов скрининга (например, нормальные лабораторные показатели или до 1 степени согласно таблицам токсичности DMID), по мнению исследователя. Примечание. Лабораторные результаты в пределах нормального диапазона испытательного центра не будут считаться нежелательными явлениями при сопоставлении со шкалой оценки/оценки DMID. Если соблюдаются исключающие лабораторные критерии, значения могут быть подтверждены повторной оценкой.
5. Не употреблял табачные или никотинсодержащие продукты (включая продукты для прекращения курения) в течение как минимум 6 месяцев до приема препарата.

6. Если женщина не имеет детородного потенциала, она прошла одну из следующих процедур стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до дозирования:

   • Гистероскопическая стерилизация;
   • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
   • гистерэктомия; или
   • Двусторонняя овариэктомия;
   • Или находится в постменопаузе с аменореей в течение как минимум 1 года до первой дозы с уровнями ФСГ в сыворотке, соответствующими постменопаузальному статусу (т. е. более 40 мМЕ/мл) при скрининге.

7. Если женщина детородного возраста должна использовать эффективные методы контроля рождаемости, как определено ниже, и желает продолжать практиковать методы контроля рождаемости и не планирует зачатие на протяжении всего лечения и в течение 12 недель (участники-мужчины) или 6 недель (участники-женщины) после последняя доза пробного препарата. Для этого исследования разрешены следующие методы контрацепции:

   • Метод двойного барьера (например, диафрагма со спермицидом, презервативы со спермицидом);
   • Внутриматочная спираль (ВМС);
   • Воздержание (и должны согласиться на использование метода двойного барьера, если они станут сексуально активными во время исследования);
   • Вазэктомированный партнер (по крайней мере, за 6 месяцев до дозирования);
   • Нехирургическая постоянная стерилизация (например, процедура Essure®) не менее чем за 3 месяца до дозирования;
   • Имплантированные или внутриматочные гормональные контрацептивы, используемые в течение как минимум 6 месяцев подряд до начала исследования; и/или

8. Если мужчина, не подвергшийся вазэктомии (или мужчина, подвергшийся вазэктомии менее чем за 120 дней до начала исследования), он должен согласиться со следующим во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата:

   • Используйте презерватив со спермицидом во время полового акта или воздерживайтесь от половой жизни; и
   • Не сдавайте сперму в это время. Если половой партнер хирургически бесплоден или находится в постменопаузе, использование презерватива со спермицидом не требуется. Ни одно из перечисленных выше ограничений по контролю над рождаемостью не требуется для мужчин после вазэктомии, процедура которых была проведена более чем за 120 дней до начала исследования.
9. Готов ответить на вопросник о критериях включения и исключения при регистрации.
10. Способен соблюдать протокол и содержащиеся в нем оценки, включая все ограничения.
11. Желает и может оставаться в исследовательском отделении в течение всего назначенного периода изоляции и возвращаться для амбулаторных посещений.
12. Если назначен прием исследуемого препарата в условиях приема пищи, он готов и может съесть весь высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров в требуемые сроки.

Критерий исключения:

Добровольцы будут исключены из участия в исследовании по любому из следующих признаков:

1. История или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого (шумы в сердце), легочного, печеночного, почечного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического, психического заболевания или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность тема или достоверность результатов исследования.
2. Любое наличие скелетно-мышечной токсичности (сильная болезненность с выраженным нарушением активности или явным некрозом).
3. Хирургическое вмешательство в течение последних 90 дней до введения дозы, по мнению исследователя, является клинически значимым.
4. История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет, как определено исследователем как клинически значимое.
5. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до дозирования.
6. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
7. Положительный результат анализа мочи на наркотики/алкоголь при скрининге или регистрации.
8. Положительный результат на котинин мочи при скрининге.

9. Имеет следующие лабораторные отклонения при скрининге:

   1. АЛТ или АСТ 2 степени или выше (> 2,0 раза выше ВГН)
   2. Уровень креатинина 2 или выше (более чем в 1,6 раза выше ВГН)
   3. Липаза поджелудочной железы 2 степени или выше (более чем в 1,6 раза выше ВГН)
   4. Амилаза класса 2 или выше (более чем в 1,6 раза выше ВГН)
   5. Общий билирубин 2 степени или выше
   6. КФК (> 1,25 раза выше ВГН) Если выполняются исключительные лабораторные критерии, значения могут быть подтверждены повторной оценкой.
10. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или ВИЧ при скрининге.
11. Артериальное давление сидя (АД) ниже 90/40 мм рт. ст. или выше 140/90 мм рт. ст. при скрининге, в день -1 (регистрация) или до введения дозы. Показатели жизнедеятельности вне допустимого диапазона могут быть повторены один раз для подтверждения. Значения вне диапазона не будут считаться НЯ, если повторная оценка находится в пределах диапазона.
12. Частота сердечных сокращений в сидячем положении ниже 40 ударов в минуту (уд/мин) или выше 99 ударов в минуту при скрининге, в день -1 (регистрация) или до введения дозы. Показатели жизнедеятельности вне допустимого диапазона могут быть повторены один раз для подтверждения. Значения вне диапазона не будут считаться НЯ, если повторная оценка находится в пределах диапазона.

13. Любые клинически значимые отклонения ЭКГ при скрининге (согласно решению Исследователя и Медицинского монитора Спонсора).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Следующее может считаться клинически незначимым без консультации с Медицинским монитором Спонсора:

    • Легкая AV-блокада первой степени (интервал P-R <0,23 с)
    • Отклонение оси вправо или влево
    • Неполная блокада правой ножки пучка Гиса
    • Изолированная левая передняя фасцикулярная блокада (левая передняя гемиблокада) у более молодых спортсменов
14. Интервал QTcF > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин при скрининге, День -1 или День 1 (до введения дозы) или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе. Для трех повторных ЭКГ, снятых при скрининге и в День -1, для определения квалификации будет использоваться средний интервал QTcF из 3 записей ЭКГ.
15. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной смерти без предварительного диагноза состояния, которое может быть причиной внезапной смерти (например, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность или неизлечимый рак).
16. Использование любых рецептурных лекарств в течение 14 дней до дозирования.
17. Использование любых безрецептурных (OTC) лекарств, включая растительные продукты и витамины, в течение 7 дней до дозирования, кроме ацетаминофена. До 3 граммов ацетаминофена в день разрешено только при эпизодическом использовании и по усмотрению исследователя до дозирования.
18. Использование любых лекарств или веществ, которые, как известно, являются значительными ингибиторами ферментов цитохрома P450 (CYP) и/или значительными ингибиторами или субстратами P-гликопротеина (P-gp) и/или полипептидов, переносящих органические анионы (OATP), в течение 14 дней до первая доза исследуемого препарата.
19. Использование любых лекарств или веществ, которые, как известно, являются индукторами ферментов CYP и/или Pgp, включая зверобой, в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Донорство крови или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы исследуемого препарата до визита в конце исследования.
21. Донорство плазмы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата до визита в конце исследования.
22. В течение 4 недель, предшествующих приему первой дозы исследуемого препарата, диета значительно отличалась от нормы.
23. Нежелание снимать искусственные ногти (например, акрил, гель) или лак для ногтей и не использовать такие продукты на время исследования.
24. Наличие в анамнезе или наличие аллергической или неблагоприятной реакции на полоски для дыхания Listerine или аспартам.
25. При назначении на голодание/кормление когорта непереносимость лактозы.