Avaliar segurança, tolerabilidade e farmacocinética de TBAJ-876 em adultos saudáveis

Critério de inclusão:

Todos os voluntários devem satisfazer os seguintes critérios para serem considerados para participação no estudo:

1. Compreende os procedimentos do estudo e voluntariamente fornece consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
2. É um homem ou mulher adulto saudável, com 19 a 50 anos de idade (inclusive) no momento da triagem.
3. Tem um índice de massa corporal (IMC) ≥18,5 e ≤32,0 (kg/m2) e um peso corporal não inferior a 50,0 kg.
4. É clinicamente saudável, sem resultados de triagem clinicamente significativos (por exemplo, perfis laboratoriais normais ou até Grau 1 de acordo com as Tabelas de Toxicidade DMID), conforme considerado pelo Investigador. Nota: Os resultados do laboratório dentro do intervalo normal da instalação de teste não serão considerados EAs quando referenciados à escala de avaliação/classificação DMID. Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
5. Não usou produtos contendo tabaco ou nicotina (incluindo produtos para parar de fumar) por um período mínimo de 6 meses antes da administração.

6. Se for mulher sem potencial para engravidar, ela foi submetida a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da administração:

   • Esterilização histeroscópica;
   • Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • Histerectomia; ou
   • Ooforectomia bilateral;
   • Ou está na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose com níveis séricos de FSH consistentes com o estado pós-menopausa (ou seja, maior que 40 mIU/mL) na triagem.

7. Se for mulher em idade fértil, deve estar usando métodos de controle de natalidade eficazes, conforme definido abaixo e está disposta a continuar praticando métodos de controle de natalidade e não planeja engravidar durante o tratamento e por 12 semanas (participantes do sexo masculino) ou 6 semanas (participantes do sexo feminino) após o última dose do medicamento experimental. Os seguintes são métodos de controle de natalidade permitidos para este estudo:

   • Método de barreira dupla (por exemplo, diafragma com espermicida; preservativos com espermicida);
   • Dispositivo intrauterino (DIU);
   • Abstinência (e deve concordar em usar um método de barreira dupla se eles se tornarem sexualmente ativos durante o estudo);
   • Parceiro vasectomizado (pelo menos 6 meses antes da dosagem);
   • Esterilização permanente não cirúrgica (por exemplo, procedimento Essure®) pelo menos 3 meses antes da dosagem;
   • Anticoncepcionais hormonais implantados ou intrauterinos em uso por pelo menos 6 meses consecutivos antes da dosagem do estudo; e/ou

8. Se um homem não vasectomizado (ou homem vasectomizado menos de 120 dias antes do início do estudo), ele deve concordar com o seguinte durante a participação no estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

   • Use um preservativo com espermicida durante a atividade sexual ou seja sexualmente abstinente; e
   • Não doe esperma durante esse período. Caso o parceiro sexual seja cirurgicamente estéril ou pós-menopausa, não é necessário o uso de preservativo com espermicida. Nenhuma das restrições de controle de natalidade listadas acima é necessária para homens vasectomizados cujo procedimento foi realizado mais de 120 dias antes do início do estudo.
9. Está disposto a responder questionário de critérios de inclusão e exclusão no check-in.
10. É capaz de cumprir o protocolo e as avaliações nele contidas, incluindo todas as restrições.
11. Está disposto e pode permanecer na unidade de estudo durante todo o período de confinamento designado e retornar para consultas ambulatoriais.
12. Se designado para receber o medicamento do estudo sob condições de alimentação, está disposto e é capaz de consumir toda a refeição do café da manhã com alto teor calórico e alto teor de gordura no período de tempo necessário.

Critério de exclusão:

Os voluntários serão excluídos da participação no estudo por qualquer um dos seguintes:

1. Histórico ou presença de doenças cardiovasculares (sopro cardíaco), pulmonares, hepáticas, renais, hematológicas, gastrointestinais, endócrinas, imunológicas, dermatológicas, neurológicas, psiquiátricas ou qualquer outra condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança de o assunto ou a validade dos resultados do estudo.
2. Qualquer presença de toxicidade musculoesquelética (sensibilidade severa com comprometimento acentuado da atividade ou necrose franca).
3. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da administração, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
4. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
5. Participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da dosagem.
6. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
7. Resultado positivo em uma triagem de drogas/álcool na urina na triagem ou check-in.
8. Resultado positivo na cotinina na urina na triagem.

9. Tem as seguintes anormalidades laboratoriais na triagem:

   1. ALT ou AST Grau 2 ou superior (> 2,0 vezes LSN)
   2. Creatinina Grau 2 ou superior (>1,6 vezes LSN)
   3. Lipase pancreática Grau 2 ou superior (>1,6 vezes LSN)
   4. Amilase Grau 2 ou superior (>1,6 vezes LSN)
   5. Bilirrubina total grau 2 ou superior
   6. CPK (> 1,25 vezes o LSN) Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
10. Tem um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo para hepatite C ou HIV na triagem.
11. A pressão arterial (PA) sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem, Dia -1 (check-in) ou pré-dose. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação. Valores fora do intervalo não serão considerados EAs se a avaliação repetida estiver dentro do intervalo.
12. A frequência cardíaca sentada é inferior a 40 batimentos por minuto (bpm) ou superior a 99 bpm na triagem, Dia -1 (check-in) ou pré-dose. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação. Valores fora do intervalo não serão considerados EAs se a avaliação repetida estiver dentro do intervalo.

13. Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa na triagem (conforme considerado por decisão do Investigador e do Monitor Médico do Patrocinador).

    NOTA: O seguinte pode ser considerado não clinicamente significativo sem consultar o Monitor Médico do Patrocinador:

    • Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R <0,23 seg)
    • Desvio do eixo direito ou esquerdo
    • Bloqueio de ramo direito incompleto
    • Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens
14. Intervalo QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres na triagem, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose) ou história de síndrome QT prolongada. Para os ECGs triplicados obtidos na triagem e no Dia -1, o intervalo QTcF médio dos 3 registros de ECG será usado para determinar a qualificação.
15. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem um diagnóstico anterior de uma condição que poderia ser causa de morte súbita (como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal).
16. Uso de qualquer medicamento prescrito nos 14 dias anteriores à administração.
17. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC), incluindo produtos fitoterápicos e vitaminas, dentro de 7 dias antes da administração, exceto paracetamol. Até 3 gramas por dia de acetaminofeno é permitido apenas em uso ocasional e a critério do investigador antes da dosagem.
18. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem inibidores significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP) e/ou inibidores significativos ou substratos da glicoproteína P (P-gp) e/ou polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
19. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem indutoras de enzimas CYP e/ou Pgp, incluindo Erva de São João, dentro de 30 dias antes da primeira dose da droga do estudo.
20. Doação de sangue ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de final do estudo.
21. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de final do estudo.
22. Teve uma dieta significativamente anormal durante as 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
23. Não está disposto a remover quaisquer unhas artificiais (p. acrílico, gel) ou esmalte de unha e não usar tais produtos durante o estudo.
24. História ou presença de resposta alérgica ou adversa a tiras respiratórias de Listerine ou aspartame.
25. Se atribuído à coorte em jejum/alimentado, é intolerante à lactose.