Evaluer sikkerhed, tolerabilitet, PK af TBAJ-876 hos raske voksne

Inklusionskriterier:

Alle frivillige skal opfylde følgende kriterier for at komme i betragtning til studiedeltagelse:

1. Forstår undersøgelsesprocedurer og giver frivilligt skriftligt informeret samtykke inden påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Er en rask voksen mand eller kvinde i alderen 19 til 50 år (inklusive) på screeningstidspunktet.
3. Har et kropsmasseindeks (BMI) ≥18,5 og ≤32,0 (kg/m2) og en kropsvægt på ikke mindre end 50,0 kg.
4. Er medicinsk rask uden klinisk signifikante screeningsresultater (f.eks. laboratorieprofiler normale eller op til grad 1 pr. DMID-toksicitetstabeller), som vurderet af investigator. Bemærk: Laboratorieresultater inden for testfacilitetens normale område vil ikke blive betragtet som AE'er, når der henvises til DMID-vurderings-/karakterskalaen. Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdierne bekræftes ved gentagen evaluering.
5. Har ikke brugt tobaks- eller nikotinholdige produkter (inklusive rygestopprodukter), i minimum 6 måneder før dosering.

6. Hvis en kvinde i ikke-fertil alder, har hun gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før dosering:

   • Hysteroskopisk sterilisering;
   • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • Hysterektomi; eller
   • Bilateral oophorektomi;
   • Eller er postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før den første dosis med serum-FSH-niveauer i overensstemmelse med postmenopausal status (dvs. større end 40 mIU/ml) ved screening.

7. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor og er villig til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder og ikke planlægger at blive gravid under hele behandlingen og i 12 uger (mandlige deltagere) eller 6 uger (kvindelige deltagere) efter sidste dosis af prøvemedicin. Følgende er tilladte præventionsmetoder til denne undersøgelse:

   • Dobbeltbarrieremetode (f.eks. mellemgulv med sæddræbende middel; kondomer med sæddræbende middel);
   • Intrauterin enhed (IUD);
   • Afholdenhed (og skal acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode, hvis de bliver seksuelt aktive under undersøgelsen);
   • Vasektomiseret partner (mindst 6 måneder før dosering);
   • Ikke-kirurgisk permanent sterilisering (f.eks. Essure® procedure) mindst 3 måneder før dosering;
   • Implanterede eller intrauterine hormonelle præventionsmidler i brug i mindst 6 på hinanden følgende måneder før undersøgelsesdosering; og/eller

8. Hvis en ikke-vasektomiseret mand (eller mand, der er vasektomieret mindre end 120 dage før studiestart), skal han acceptere følgende under undersøgelsesdeltagelsen og i 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet:

   • Brug et kondom med sæddræbende middel, mens du deltager i seksuel aktivitet, eller vær seksuelt afholdende; og
   • Doner ikke sæd i denne periode. Hvis sexpartneren er kirurgisk steril eller postmenopausal, er brug af kondom med sæddræbende middel ikke nødvendig. Ingen af ​​de præventionsbegrænsninger, der er anført ovenfor, er påkrævet for vasektomiserede mænd, hvis procedure blev udført mere end 120 dage før studiestart.
9. Er villig til at besvare spørgsmål om inklusions- og eksklusionskriterier ved check-in.
10. Er i stand til at overholde protokollen og vurderingerne heri, herunder alle restriktioner.
11. Er villig og i stand til at forblive i studieenheden i hele varigheden af ​​den tildelte indespærring og vende tilbage til ambulant besøg.
12. Hvis tildelt til at modtage undersøgelseslægemiddel under fodrede forhold, er villig og i stand til at indtage hele det kalorierige og fedtrige morgenmadsmåltid inden for den krævede tidsramme.

Ekskluderingskriterier:

Frivillige vil blive udelukket fra studiedeltagelse for et af følgende:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær (hjertemislyd), lunge-, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk, psykiatrisk sygdom eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening ville bringe sikkerheden ved emnet eller validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
2. Enhver tilstedeværelse af muskuloskeletal toksicitet (alvorlig ømhed med markant svækkelse af aktiviteten eller åbenhjertig nekrose).
3. Kirurgi inden for de seneste 90 dage forud for dosering, som af investigator vurderes at være klinisk relevant.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år, som af investigator vurderes at være klinisk relevant.
5. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før dosering.
6. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammende.
7. Positivt resultat på en urinstof/alkoholscreening ved screening eller check-in.
8. Positivt resultat på urin cotinin ved screening.

9. Har følgende laboratorieabnormiteter ved screening:

   1. ALT eller AST grad 2 eller højere (> 2,0 gange ULN)
   2. Kreatinin grad 2 eller højere (>1,6 gange ULN)
   3. Pancreatisk lipase grad 2 eller højere (>1,6 gange ULN)
   4. Amylase grad 2 eller højere (>1,6 gange ULN)
   5. Total bilirubin Grad 2 eller højere
   6. CPK (> 1,25 gange ULN) Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdierne bekræftes ved gentagen evaluering.
10. Har en positiv test for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof eller HIV ved screening.
11. Siddende blodtryk (BP) er mindre end 90/40 mmHg eller større end 140/90 mmHg ved screening, dag -1 (check-in) eller før dosis. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse. Værdier uden for området vil ikke blive betragtet som AE'er, hvis den gentagne vurdering er inden for området.
12. Siddende hjertefrekvens er lavere end 40 slag pr. minut (bpm) eller højere end 99 bpm ved screening, dag -1 (check-in) eller foruddosis. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse. Værdier uden for området vil ikke blive betragtet som AE'er, hvis den gentagne vurdering er inden for området.

13. Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet ved screening (som vurderet efter beslutning fra investigator og sponsorens medicinske monitor).

    BEMÆRK: Følgende kan betragtes som ikke klinisk signifikant uden at konsultere sponsorens medicinske monitor:

    • Mild første grads A-V blok (P-R interval <0,23 sek)
    • Højre eller venstre akse afvigelse
    • Ufuldstændig højre grenblok
    • Isoleret venstre anterior fascikulær blok (venstre forreste hemiblok) hos yngre atletiske forsøgspersoner
14. QTcF-interval >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder ved screening, dag -1 eller dag 1 (førdosis), eller historie med forlænget QT-syndrom. For de tredobbelte EKG'er taget ved screening og på dag -1 vil det gennemsnitlige QTcF-interval for de 3 EKG-optagelser blive brugt til at bestemme kvalifikationen.
15. Familiehistorie med lang-QT-syndrom eller pludselig død uden forudgående diagnose af en tilstand, der kan være årsag til pludselig død (såsom kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt eller terminal cancer).
16. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage før dosering.
17. Brug af enhver håndkøbsmedicin (OTC), inklusive urteprodukter og vitaminer, inden for 7 dage før dosering, undtagen acetaminophen. Op til 3 gram acetaminophen pr. dag er kun tilladt ved lejlighedsvis brug og efter investigators skøn før dosering.
18. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være signifikante hæmmere af cytochrom P450 (CYP) enzymer og/eller signifikante hæmmere eller substrater af P-glycoprotein (P-gp) og/eller organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesmiddel.
19. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være inducere af CYP-enzymer og/eller Pgp, inklusive perikon, inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Bloddonation eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget.
21. Plasmadonation inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget.
22. Har været på en væsentlig unormal diæt i de 4 uger forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin.
23. Uvillig til at fjerne kunstige negle (f. akryl, gel) eller neglelak og ikke bruge sådanne produkter i hele undersøgelsens varighed.
24. Anamnese eller tilstedeværelse af allergisk eller uønsket reaktion på Listerine-åndedrætsstrips eller aspartam.
25. Hvis tildelt til den fastende/fodrede kohorte, er laktoseintolerant.