Valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica di TBAJ-876 negli adulti sani

Criterio di inclusione:

Tutti i volontari devono soddisfare i seguenti criteri per essere presi in considerazione per la partecipazione allo studio:

1. Comprende le procedure dello studio e fornisce volontariamente il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. È un maschio o una femmina adulto sano, di età compresa tra 19 e 50 anni (inclusi) al momento dello screening.
3. Ha un indice di massa corporea (BMI) ≥18,5 e ≤32,0 (kg/m2) e un peso corporeo non inferiore a 50,0 kg.
4. È clinicamente sano senza risultati di screening clinicamente significativi (ad esempio, profili di laboratorio normali o fino al grado 1 secondo le tabelle di tossicità DMID), come ritenuto dallo sperimentatore. Nota: i risultati di laboratorio che rientrano nell'intervallo normale della struttura di test non saranno considerati eventi avversi se riferiti alla scala di valutazione/classificazione DMID. Se vengono soddisfatti i criteri di laboratorio di esclusione, i valori possono essere confermati mediante valutazione ripetuta.
5. Non ha utilizzato prodotti contenenti tabacco o nicotina (compresi i prodotti per smettere di fumare), per un minimo di 6 mesi prima della somministrazione.

6. Se donna non potenzialmente fertile, è stata sottoposta a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della somministrazione:

   • Sterilizzazione isteroscopica;
   • legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale;
   • Isterectomia; O
   • ovariectomia bilaterale;
   • Oppure è in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose con livelli sierici di FSH coerenti con lo stato postmenopausale (cioè, maggiore di 40 mIU/mL) allo screening.

7. Se donna in età fertile, deve utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci, come definito di seguito ed è disposta a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite e non ha intenzione di concepire durante il trattamento e per 12 settimane (partecipanti di sesso maschile) o 6 settimane (partecipanti di sesso femminile) dopo il ultima dose del farmaco di prova. I seguenti sono metodi di controllo delle nascite consentiti per questo studio:

   • Metodo a doppia barriera (ad esempio, diaframma con spermicida; preservativi con spermicida);
   • Dispositivo intrauterino (IUD);
   • Astinenza (e deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera se diventano sessualmente attivi durante lo studio);
   • Partner vasectomizzato (almeno 6 mesi prima della somministrazione);
   • Sterilizzazione permanente non chirurgica (ad es. procedura Essure®) almeno 3 mesi prima della somministrazione;
   • Contraccettivi ormonali impiantati o intrauterini in uso per almeno 6 mesi consecutivi prima della somministrazione dello studio; e/o

8. Se un maschio non vasectomizzato (o un maschio vasectomizzato meno di 120 giorni prima dell'inizio dello studio) deve accettare quanto segue durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

   • Utilizzare un preservativo con spermicida durante l'attività sessuale o essere sessualmente astinenti; E
   • Non donare sperma durante questo periodo. Nel caso in cui il partner sessuale sia chirurgicamente sterile o in postmenopausa, non è necessario l'uso del preservativo con spermicida. Nessuna delle restrizioni sul controllo delle nascite sopra elencate è richiesta per i maschi vasectomizzati la cui procedura è stata eseguita più di 120 giorni prima dell'inizio dello studio.
9. È disposto a rispondere al questionario sui criteri di inclusione ed esclusione al momento del check-in.
10. È in grado di rispettare il protocollo e le valutazioni in esso contenute, comprese tutte le restrizioni.
11. È disposto e in grado di rimanere nell'unità di studio per tutta la durata del periodo di detenzione assegnato e rientrare per le visite ambulatoriali.
12. Se assegnato a ricevere il farmaco in studio a stomaco pieno, è disposto e in grado di consumare l'intero pasto della colazione ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto di grassi nei tempi richiesti.

Criteri di esclusione:

I volontari saranno esclusi dalla partecipazione allo studio per uno dei seguenti motivi:

1. Anamnesi o presenza di malattie cardiovascolari (soffio al cuore), polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche, psichiatriche clinicamente significative o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza di il soggetto o la validità dei risultati dello studio.
2. Qualsiasi presenza di tossicità muscoloscheletrica (grave dolorabilità con marcata compromissione dell'attività o necrosi franca).
3. Chirurgia negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione, come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
4. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
5. Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della somministrazione.
6. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
7. Risultato positivo su uno screening per droghe/alcool nelle urine allo screening o al check-in.
8. Risultato positivo su cotinina urinaria allo screening.

9. Presenta le seguenti anomalie di laboratorio allo screening:

   1. ALT o AST Grado 2 o superiore (> 2,0 volte ULN)
   2. Creatinina Grado 2 o superiore (>1,6 volte ULN)
   3. Lipasi pancreatica Grado 2 o superiore (>1,6 volte ULN)
   4. Amilasi Grado 2 o superiore (>1,6 volte ULN)
   5. Bilirubina totale Grado 2 o superiore
   6. CPK (> 1,25 volte ULN) Se i criteri di laboratorio di esclusione sono soddisfatti, i valori possono essere confermati mediante valutazione ripetuta.
10. Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o l'HIV allo screening.
11. La pressione arteriosa da seduti (PA) è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 140/90 mmHg allo screening, giorno -1 (check-in) o prima della dose. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma. I valori fuori intervallo non saranno considerati eventi avversi se la valutazione ripetuta rientra nell'intervallo.
12. La frequenza cardiaca da seduti è inferiore a 40 battiti al minuto (bpm) o superiore a 99 bpm allo screening, giorno -1 (check-in) o pre-dose. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma. I valori fuori intervallo non saranno considerati eventi avversi se la valutazione ripetuta rientra nell'intervallo.

13. Qualsiasi anomalia ECG clinicamente significativa allo screening (come ritenuto dalla decisione dello sperimentatore e del monitor medico dello sponsor).

    NOTA: Quanto segue può essere considerato clinicamente non significativo senza consultare il Medical Monitor dello Sponsor:

    • Blocco A-V lieve di primo grado (intervallo P-R <0,23 sec)
    • Deviazione dell'asse destro o sinistro
    • Blocco di branca destro incompleto
    • Blocco fascicolare anteriore sinistro isolato (emiblocco anteriore sinistro) in soggetti atletici più giovani
14. Intervallo QTcF >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine allo screening, giorno -1 o giorno 1 (pre-dose) o anamnesi di sindrome del QT prolungato. Per gli ECG triplicati presi allo screening e il giorno -1, verrà utilizzato l'intervallo QTcF medio delle 3 registrazioni ECG per determinare la qualificazione.
15. Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa senza una precedente diagnosi di una condizione che potrebbe essere causa di morte improvvisa (come malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia o cancro terminale).
16. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 14 giorni prima della somministrazione.
17. Uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), inclusi prodotti a base di erbe e vitamine, entro 7 giorni prima della somministrazione, ad eccezione del paracetamolo. Fino a 3 grammi al giorno di paracetamolo sono consentiti solo in caso di uso occasionale ea discrezione dello sperimentatore prima della somministrazione.
18. Uso di farmaci o sostanze noti per essere inibitori significativi degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o inibitori o substrati significativi della glicoproteina P (P-gp) e/o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
19. Uso di farmaci o sostanze note per essere induttori degli enzimi CYP e/o Pgp, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di fine studio.
21. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di fine studio.
22. - Ha seguito una dieta significativamente anormale durante le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
23. Riluttante a rimuovere le unghie artificiali (ad es. acrilico, gel) o smalto per unghie e non utilizzare tali prodotti per la durata dello studio.
24. Anamnesi o presenza di reazione allergica o avversa alle strisce respiratorie Listerine o all'aspartame.
25. Se assegnato alla coorte a digiuno/nutrito, è intollerante al lattosio.