Omega-3 för att minska diabetesrisken hos personer med högt antal partiklar som bär "dåligt kolesterol" i blodet
Den inflammasomiska och dysfunktionella fettvävnaden: varför bör apoB-lipoproteiner riktas in på människor
I det här projektet undersökte utredarna vilken roll de partiklar som bär "dåligt kolesterol" i blodet (benämnt LDL) som är kända för att främja hjärtsjukdomar, för att främja typ 2-diabetes (T2D) hos människor. Specifikt undersökte de hur dessa partiklar kan inducera aktiveringen av en immunväg i mänsklig fettvävnad som leder till flera anomalier som gynnar T2D. De undersökte också om omega-3-fettsyror, som är den typ av fett som finns i fiskoljor, kan motverka de negativa effekterna av LDL i fettvävnad, och på så sätt tillhandahålla ett naturligt sätt att hjälpa till att minska risken för T2D hos personer med förhöjt LDL i blodet.
För att göra det registrerades 41 försökspersoner som var fria från sjukdom eller medicin som påverkade ämnesomsättningen vid Montreal Clinical Research Institute mellan 2013 och 2019 och placerades på en intervention med omega-3-fettsyror tillskott i 12 veckor (2,7 g/dag, trippel). Styrka Omega-3 från Webbers Naturals). Utredarna undersökte effekterna av LDL och omega-3 på riskfaktorer för T2D före och efter interventionen i hela kroppen och specifikt i fettvävnadsbiopsier tagna från höftregionen. Åttio procent av försökspersonerna som var inskrivna i studien fullföljde interventionen.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Diabetestillskrivna dödsfall, mestadels typ 2-diabetes (T2D), uppgår till mer än 40 000 per år, varav 80 % är sekundära till hjärt-kärlsjukdom och stroke. Forskning från utredarnas labb och andra tyder på att förhöjda aterogena apoB-lipoproteiner kanske inte bara är en konsekvens av T2D utan också en orsak. De rapporterade att ett stort antal apoB-lipoproteiner (apoB) direkt kan inducera subkutan vit fettvävnadsdysfunktion och relaterade riskfaktorer för T2D hos människor; dock var underliggande mekanismer ännu oklara.
Starka bevis implicerar ett specifikt medfödd immunitetskomplex, NLRP3-inflammasomen (NLRP3 för nukleotidbindande domän och leucinrik repeterande receptor, som innehåller en Pyrin-domän 3) i vit fettvävnadsdysfunktion och associerade metabola anomalier hos möss och människor. Preliminära bevis från utredarnas labb och deras medarbetare (Dr Maya Saleh, vid McGill University) indikerade att naturliga apoB-lipoproteiner aktiverar NLRP3-inflammasomen i murina benmärgshärledda makrofager. Å andra sidan rapporterades omega-3-fettsyror hämma NLRP3-inflammasomen i immunceller.
Således var hypoteserna som undersöktes i denna studie att:
Primär hypotes:
Försökspersoner med hög plasma-apoB har högre NLRP3-inflammasomaktivitet i vit fettvävnad, vilket indikeras av högre utsöndring av interleukin 1 beta (IL-1β).
Högre utsöndring av IL-1β från vit fettvävnad förväntades vara associerad med riskfaktorer för T2D dokumenterade hos patienter med högt plasma-apoB, nämligen dysfunktion i vit fettvävnad, systemisk inflammation, postprandial hypertriglyceridemi, insulinresistens och hyperinsulinemi
Sekundära hypoteser:
- Tolv veckors tillskott med omega-3-fettsyror (2,7 g/dag, eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA), 2:1) inducerar en större minskning av NLRP3-inflammasomaktiviteten i vit fettvävnad och relaterade riskfaktorer för T2D hos försökspersoner med högt plasma-apoB.
- Individens naturliga LDL (representerar > 90 % av apoB-lipoproteinerna) primer och/eller aktiverar NLRP3-inflammasomen direkt i individens egen vit fettvävnad ex vivo, medan EPA/DHA hämmar den.
Fyrtioen försökspersoner (34 % män) deltog i studien, av vilka 33 försökspersoner fullföljde den 12 veckor långa omega-3-interventionen (avhopps-/exkluderingsfrekvens = 20 %). Baslinje och riskfaktorer efter intervention för T2D mätt i dessa försökspersoner var; vit fettvävnad och systemisk NLRP3-inflammasomaktivitet, fettclearing (efter en måltid med hög fetthalt), fettvävnadsfunktion (ex vivo efter en subkutan fettvävsnålsbiopsi) och insulinutsöndring och känslighet (genom Botnia-klämtekniken med guldstandard).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Män och postmenopausala kvinnor:
- Att ha ett kroppsmassaindex (BMI) > 20 kg/m2
- Ålder mellan 45 och 74 år
- Efter att ha bekräftat klimakteriet (FSH ≥ 30 U/l)
- Icke rökare
- Stillasittande (mindre än 2 timmars strukturerad fysisk träning (ex: sportklubb) per vecka)
- Låg alkoholkonsumtion: mindre än 2 alkoholhaltiga drycker/dag
Exklusions kriterier:
- Patienter med förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom (≥ 20 % av beräknat Framingham Risk Score) som behöver omedelbart medicinskt ingripande av lipidsänkande medel ELLER som inte kan placeras på en 4 veckors tvättperiod från sin lipidsänkande medicin vid screening (dvs. vid inläggning på IRCM-kliniken).
- Försökspersoner med systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg
- Tidigare kardiovaskulära händelser (som stroke, övergående ischemisk attack, hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt...)
- Tidigare cancerhistoria under de senaste 3 åren
- Sköldkörtelsjukdom - obehandlad
- Typ 1 eller 2 diabetes eller fasteglukos > 7,0 mmol/L
- Klaustrofobi
- Anemi - Hb < 120 g/L
- Kreatinin > 100 μmol/L
- Leverdysfunktion - ASAT/ALT > 3 gånger normal gräns
- Blodkoagulationsproblem (dvs. blödningsbenägenhet)
- Autoimmuna sjukdomar
- Kroniska inflammatoriska sjukdomar
Samtidig medicinering
- Hormonersättningsterapi (förutom sköldkörtelhormon i en stabil dos)
- Systemiska kortikosteroider
- Antipsykotiska läkemedel - psykoaktiva läkemedel
- Antikoagulantbehandling (aspirin, NSAID, warfarin, kumadin...)
- Adrenerg agonist
- Antihypertensiva
- Viktminskning
- Känt missbruk
- Allergi mot skaldjur eller fisk
- Avbokning av samma schemalagda provbesök, två gånger
- Brist på tid för att delta i hela studiens längd (18 veckor)
- Har överskridit den årliga totala tillåtna stråldosen (som röntgen och/eller tomografi under föregående år eller under det kommande året) enligt läkarens bedömning.
- Alla andra medicinska eller psykologiska tillstånd som anses olämpliga enligt läkaren
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Omega-3 fettsyror
3 orala mjukgeler (600 mg EPA och 300 mg DHA / mjukgel), Triple Strength Omega-3 från Webber Naturals
|
Triple Strength Omega-3 från Webber Naturals
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fastande WAT IL-1β-sekretion
Tidsram: Baslinje
|
Ackumulering av IL-1β i WAT-medium ex vivo (genom AlphaLISA)
|
Baslinje
|
|
Fastande WAT IL-1β-sekretion
Tidsram: 12 veckor efter intervention
|
Ackumulering av IL-1β i WAT-medium ex vivo (genom AlphaLISA)
|
12 veckor efter intervention
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
WAT funktion och inflammation
Tidsram: Baslinje
|
Protein och genuttryck av en panel av markörer relaterade till WAT-funktion (t.ex.
ADIPOQ, PPARG, HMGCR, SREBP1C och 2) och inflammation (t.ex.
MCP1, ADGRE1, IL1B, NLRP3, IL10) genom immunhistokemi (i förhållande till ett totalt protein) och RT-qPCR (i förhållande till HPRT).
|
Baslinje
|
|
WAT funktion och inflammation
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Protein och genuttryck av en panel av markörer relaterade till WAT-funktion (t.ex.
ADIPOQ, PPARG, HMGCR, SREBP1C och 2) och inflammation (t.ex.
MCP1, ADGRE1, IL1B, NLRP3, IL10) genom immunhistokemi (i förhållande till ett totalt protein) och RT-qPCR (i förhållande till HPRT).
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
|
Postprandial fettmetabolism
Tidsram: Baslinje
|
Area under 6-timmarskurvan för plasmatriglycerider efter en måltid med hög fetthalt (66 % fett)
|
Baslinje
|
|
Postprandial fettmetabolism
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Area under 6-timmarskurvan för plasmatriglycerider efter en måltid med hög fetthalt (66 % fett)
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
|
Systemisk inflammation
Tidsram: Baslinje
|
Fastande plasmainflammatoriska parametrar inklusive IL-1Ra
|
Baslinje
|
|
Systemisk inflammation
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Fastande plasmainflammatoriska parametrar inklusive IL-1Ra
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
|
Insulinkänslighet och sekretion
Tidsram: Baslinje
|
Glukosinducerad insulinsekretion och insulinkänslighet av Botnia-klämmor
|
Baslinje
|
|
Insulinkänslighet och sekretion
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Glukosinducerad insulinsekretion och insulinkänslighet av Botnia-klämmor
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Plasma och röda blodkroppar fosfolipid fettsyra profil för att bedöma efterlevnad
Tidsram: Baslinje
|
genom gaskromatografi masspektrometri
|
Baslinje
|
|
Plasma och röda blodkroppar fosfolipid fettsyra profil för att bedöma efterlevnad
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
genom gaskromatografi masspektrometri
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
|
Ämnes fenotypning
Tidsram: Baslinje
|
Fastande plasmametaboliter (t.ex.
lipider, apoB) av COBAS INTEGRA, kroppssammansättning (mager och fettmassa i kg) genom dubbelenergi röntgenabsorptiometri, total energi (kcal/dag) och makronäringsintag (g/d) enligt 3-dagars kostuppgifter och total energi (kcal/dag) och makronäringsoxidation (g/d) genom indirekt kalorimetri
|
Baslinje
|
|
Ämnes fenotypning
Tidsram: Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
Fastande plasmametaboliter (t.ex.
lipider, apoB) av COBAS INTEGRA, kroppssammansättning (mager och fettmassa i kg) genom dubbelenergi röntgenabsorptiometri, total energi (kcal/dag) och makronäringsintag (g/d) enligt 3-dagars kostuppgifter och total energi (kcal/dag) och makronäringsoxidation (g/d) genom indirekt kalorimetri
|
Förändring vid 12 veckor från baslinjen
|
|
Post-hoc analys av WAT-receptorer för apoB-lipoproteiner och fettsyror
Tidsram: Baslinje
|
WAT-ytuttryck av LDLR och CD36 i WAT-bilder
|
Baslinje
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: May Faraj, PDt, PhD, Montreal Clinical Research Institute/ University of Montreal
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Lamantia V, Bissonnette S, Wassef H, Cyr Y, Baass A, Dufour R, Rabasa-Lhoret R, Faraj M. ApoB-lipoproteins and dysfunctional white adipose tissue: Relation to risk factors for type 2 diabetes in humans. J Clin Lipidol. 2017 Jan-Feb;11(1):34-45.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2016.09.013. Epub 2016 Oct 3.
- Skeldon AM, Faraj M, Saleh M. Caspases and inflammasomes in metabolic inflammation. Immunol Cell Biol. 2014 Apr;92(4):304-13. doi: 10.1038/icb.2014.5. Epub 2014 Feb 11.
- Faraj M. LDL, LDL receptors, and PCSK9 as modulators of the risk for type 2 diabetes: a focus on white adipose tissue. J Biomed Res. 2020 Mar 12;34(4):251-259. doi: 10.7555/JBR.34.20190124.
- Bissonnette S, Saint-Pierre N, Lamantia V, Cyr Y, Wassef H, Faraj M. Plasma IL-1Ra: linking hyperapoB to risk factors for type 2 diabetes independent of obesity in humans. Nutr Diabetes. 2015 Sep 28;5(9):e180. doi: 10.1038/nutd.2015.30.
- Lamantia V, Bissonnette S, Provost V, Devaux M, Cyr Y, Daneault C, Rosiers CD, Faraj M. The Association of Polyunsaturated Fatty Acid delta-5-Desaturase Activity with Risk Factors for Type 2 Diabetes Is Dependent on Plasma ApoB-Lipoproteins in Overweight and Obese Adults. J Nutr. 2019 Jan 1;149(1):57-67. doi: 10.1093/jn/nxy238.
- Lamantia V, Sniderman A, Faraj M. Nutritional management of hyperapoB. Nutr Res Rev. 2016 Dec;29(2):202-233. doi: 10.1017/S0954422416000147. Epub 2016 Nov 8.
- Bissonnette S, Lamantia V, Ouimet B, Cyr Y, Devaux M, Rabasa-Lhoret R, Chretien M, Saleh M, Faraj M. Native low-density lipoproteins are priming signals of the NLRP3 inflammasome/interleukin-1beta pathway in human adipose tissue and macrophages. Sci Rep. 2023 Nov 1;13(1):18848. doi: 10.1038/s41598-023-45870-1.
- Lamantia V, Bissonnette S, Beaudry M, Cyr Y, Rosiers CD, Baass A, Faraj M. EPA and DHA inhibit LDL-induced upregulation of human adipose tissue NLRP3 inflammasome/IL-1beta pathway and its association with diabetes risk factors. Sci Rep. 2024 Nov 7;14(1):27146. doi: 10.1038/s41598-024-73672-6.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2013-14 and 2014-756
- NUT273741 (Annat bidrag/finansieringsnummer: Canadian Institutes of Health Research (CIHR))
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .