Omega-3 vähentää diabeteksen riskiä potilailla, joilla on paljon "huonoa kolesterolia" kuljettavia hiukkasia veressä
Tulehduksellinen ja toimintahäiriöinen rasvakudos: miksi apoB-lipoproteiinit tulisi kohdentaa ihmisiin
Tässä projektissa tutkijat tutkivat veressä "huonoa kolesterolia" (nimeltään LDL) kuljettavien hiukkasten roolia, joiden tiedetään edistävän sydänsairauksia, tyypin 2 diabeteksen (T2D) edistämisessä ihmisillä. Erityisesti he tutkivat, kuinka nämä hiukkaset voivat indusoida immuunireitin aktivoitumisen ihmisen rasvakudoksessa, mikä johtaa moniin poikkeamiin, jotka suosivat T2D:tä. He myös tutkivat, voivatko omega-3-rasvahapot, jotka ovat kalaöljyjen rasvatyyppejä, tasapainottaa LDL:n negatiivisia vaikutuksia rasvakudoksessa, mikä tarjoaa luonnollisen tavan auttaa vähentämään T2D-riskiä potilailla, joilla on kohonnut veren LDL.
Tätä varten 41 koehenkilöä, joilla ei ollut sairautta tai aineenvaihduntaan vaikuttavia lääkkeitä, otettiin mukaan Montrealin kliiniseen tutkimusinstituuttiin vuosina 2013–2019, ja heille määrättiin omega-3-rasvahappolisähoito 12 viikon ajan (2,7 g/vrk, Triple). Voima Omega-3 Webbers Naturalsilta). Tutkijat tutkivat LDL:n ja omega-3:n vaikutuksia T2D:n riskitekijöihin ennen ja jälkeen toimenpiteen koko kehossa ja erityisesti lonkan alueelta otetuissa rasvakudosbiopsioissa. Kahdeksankymmentä prosenttia tutkimukseen otetuista koehenkilöistä suoritti intervention.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Diabetekseen johtuvia kuolemia, enimmäkseen tyypin 2 diabetesta (T2D), on vuosittain yli 40 000, joista 80 % on toissijaisia sydän- ja verisuonitauteihin ja aivohalvaukseen. Tutkijoiden laboratorion ja muiden tutkimusten mukaan kohonneet aterogeeniset apoB-lipoproteiinit eivät välttämättä ole pelkkä T2D:n seuraus, vaan myös syy. He raportoivat, että suuri määrä apoB-lipoproteiineja (apoB) voi suoraan aiheuttaa ihonalaisen valkoisen rasvakudoksen toimintahäiriön ja siihen liittyviä riskitekijöitä T2D:lle ihmisillä; taustalla olevat mekanismit olivat kuitenkin vielä epäselviä.
Vahvat todisteet viittaavat spesifiseen synnynnäiseen immuniteettikompleksiin, NLRP3-inflammasomiin (NLRP3 nukleotideja sitovalle domeenille ja leusiinipitoiselle toistoreseptorille, joka sisältää Pyrin-domeenin 3) valkoisen rasvakudoksen toimintahäiriöihin ja siihen liittyviin aineenvaihduntahäiriöihin hiirillä ja ihmisillä. Alustavat todisteet tutkijalaboratoriosta ja heidän avustajansa (Th. Maya Saleh, McGill University) osoittivat, että natiivit apoB-lipoproteiinit aktivoivat NLRP3-tulehduksen hiiren luuytimestä peräisin olevissa makrofageissa. Toisaalta omega-3-rasvahappojen raportoitiin estävän NLRP3-tulehdusta immuunisoluissa.
Siten tässä tutkimuksessa tarkastelut hypoteesit olivat seuraavat:
Ensisijainen hypoteesi:
Potilailla, joilla on korkea plasman apoB, on korkeampi NLRP3-tulehdusaktiivisuus valkoisessa rasvakudoksessa, mikä osoittaa korkeamman interleukiini 1 beetan (IL-1β) erityksen.
Suuremman valkoisen rasvakudoksen IL-1β-erityksen odotettiin liittyvän T2D:n riskitekijöihin, jotka on dokumentoitu potilailla, joilla oli korkea plasman apoB, nimittäin valkoisen rasvakudoksen toimintahäiriö, systeeminen tulehdus, aterian jälkeinen hypertriglyseridemia, insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia.
Toissijaiset hypoteesit:
- Kahdentoista viikon lisäys omega-3-rasvahapoilla (2,7 g/vrk, eikosapentaeenihappo (EPA) ja dokosaheksaeenihappo (DHA), 2:1) indusoi enemmän valkoisen rasvakudoksen NLRP3-tulehduksen aktiivisuutta ja vastaavia T2D-riskitekijöitä koehenkilöillä korkea plasman apoB.
- Kohteen natiivi LDL (edustaa > 90 % apoB-lipoproteiineista) käynnistää ja/tai aktivoi NLRP3-tulehduksen suoraan potilaan omassa valkoisessa rasvakudoksessa ex vivo, kun taas EPA/DHA estää sitä.
Tutkimukseen osallistui 41 henkilöä (34 % miehiä), joista 33 koehenkilöä suoritti 12 viikkoa kestäneen omega-3-intervention (poissulkemisprosentti = 20 %). Näillä koehenkilöillä mitatut T2D:n perustason ja hoidon jälkeiset riskitekijät olivat; valkoinen rasvakudos ja systeeminen NLRP3-tulehdusaktiivisuus, ravinnon rasvan poistuminen (rasvan aterian jälkeen), rasvakudoksen toiminta (ex vivo ihonalaisen rasvakudoksen neulabiopsian jälkeen) ja insuliinin eritys ja herkkyys (kultastandardin Botnia clamp -tekniikalla).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Miehet ja postmenopausaaliset naiset:
- joiden painoindeksi (BMI) on > 20 kg/m2
- Ikä 45-74 vuotta
- Varmistettu vaihdevuodet (FSH ≥ 30 U/l)
- Tupakoimaton
- Istuminen (alle 2 tuntia strukturoitua liikuntaa (esim. urheiluseura) viikossa)
- Vähäinen alkoholin kulutus: alle 2 alkoholijuomaa/päivä
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on kohonnut sydän- ja verisuonitautien riski (≥ 20 % lasketusta Framinghamin riskipisteestä), jotka tarvitsevat välitöntä lääketieteellistä hoitoa lipidejä alentavilla aineilla TAI joille ei voida asettaa 4 viikon huuhtoutumisjaksoa lipidejä alentavasta lääkkeestään seulonnassa (ts. IRCM-klinikalle saapumisen yhteydessä).
- Potilaat, joiden systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg
- Aiemmat kardiovaskulaariset tapahtumat (kuten aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti, angina pectoris, sydämen vajaatoiminta...)
- Aiempi syöpähistoria viimeisen 3 vuoden aikana
- Kilpirauhasen sairaus - hoitamaton
- Tyypin 1 tai 2 diabetes tai paastoglukoosi > 7,0 mmol/l
- Klaustrofobia
- Anemia - Hb < 120 g/l
- Kreatiniini > 100 μmol/l
- Maksan toimintahäiriö - AST/ALT > 3 kertaa normaaliraja
- Veren hyytymisongelmat (esim. verenvuotoalttius)
- Autoimmuunisairaudet
- Krooniset tulehdussairaudet
Samanaikaiset lääkkeet
- Hormonikorvaushoito (paitsi kilpirauhashormoni vakaana annoksena)
- Systeemiset kortikosteroidit
- Antipsykoottiset lääkkeet - psykoaktiiviset lääkkeet
- Antikoagulanttihoito (aspiriini, tulehduskipulääkkeet, varfariini, kumadiini...)
- Adrenerginen agonisti
- Verenpainetta alentava
- Painonpudotus
- Tunnettu päihteiden väärinkäyttö
- Allergia mereneläville tai kalalle
- Saman sovitun testikäynnin peruutus kahdesti
- Ajan puute osallistua koko tutkimukseen (18 viikkoa)
- Ylittänyt vuosittaisen sallitun kokonaissäteilyannoksen (kuten röntgenkuvaukset ja/tai tomografia edellisenä tai seuraavana vuonna) lääkärin arvion mukaan.
- Kaikki muut lääkärin mukaan sopimattomiksi katsotut lääketieteelliset tai psykologiset tilat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Omega-3 rasvahapot
3 oraalista pehmogeeliä (600 mg EPA ja 300 mg DHA / softgel), kolminkertainen voimakkuus omega-3 Webber Naturalsilta
|
Triple Strength Omega-3 Webber Naturalsilta
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paaston WAT IL-1β:n eritys
Aikaikkuna: Perustaso
|
IL-1β:n kertyminen WAT-alustaan ex vivo (AlphaLISA)
|
Perustaso
|
|
Paaston WAT IL-1β:n eritys
Aikaikkuna: 12 viikon kuluttua interventiosta
|
IL-1β:n kertyminen WAT-alustaan ex vivo (AlphaLISA)
|
12 viikon kuluttua interventiosta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
WAT-toiminta ja tulehdus
Aikaikkuna: Perustaso
|
WAT-toimintoon liittyvän markkeripaneelin proteiini- ja geeniekspressio (esim.
ADIPOQ, PPARG, HMGCR, SREBP1C ja 2) ja tulehdus (esim.
MCP1, ADGRE1, IL1B, NLRP3, IL10) immunohistokemialla (suhteessa kokonaisproteiiniin) ja RT-qPCR:llä (suhteessa HPRT:hen).
|
Perustaso
|
|
WAT-toiminta ja tulehdus
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
WAT-toimintoon liittyvän markkeripaneelin proteiini- ja geeniekspressio (esim.
ADIPOQ, PPARG, HMGCR, SREBP1C ja 2) ja tulehdus (esim.
MCP1, ADGRE1, IL1B, NLRP3, IL10) immunohistokemialla (suhteessa kokonaisproteiiniin) ja RT-qPCR:llä (suhteessa HPRT:hen).
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
|
Aterian jälkeinen rasva-aineenvaihdunta
Aikaikkuna: Perustaso
|
Plasman triglyseridien 6 tunnin aikakäyrän alla oleva pinta-ala rasvaisen aterian jälkeen (66 % rasvaa)
|
Perustaso
|
|
Aterian jälkeinen rasva-aineenvaihdunta
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
Plasman triglyseridien 6 tunnin aikakäyrän alla oleva pinta-ala rasvaisen aterian jälkeen (66 % rasvaa)
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
|
Systeeminen tulehdus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Plasman paastotulehdusparametrit, mukaan lukien IL-1Ra
|
Perustaso
|
|
Systeeminen tulehdus
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
Plasman paastotulehdusparametrit, mukaan lukien IL-1Ra
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
|
Insuliiniherkkyys ja eritys
Aikaikkuna: Perustaso
|
Glukoosin aiheuttama insuliinin eritys ja insuliiniherkkyys Botnia-puristimilla
|
Perustaso
|
|
Insuliiniherkkyys ja eritys
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
Glukoosin aiheuttama insuliinin eritys ja insuliiniherkkyys Botnia-puristimilla
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman ja punasolujen fosfolipidirasvahappoprofiili noudattamisen arvioimiseksi
Aikaikkuna: Perustaso
|
kaasukromatografian massaspektrometrialla
|
Perustaso
|
|
Plasman ja punasolujen fosfolipidirasvahappoprofiili noudattamisen arvioimiseksi
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
kaasukromatografian massaspektrometrialla
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
|
Aiheen fenotyyppi
Aikaikkuna: Perustaso
|
Paastoplasman metaboliitit (esim.
lipidit, apoB) COBAS INTEGRAlla, kehon koostumus (laiha ja rasvamassa kilogrammoina) kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla, kokonaisenergia (kcal/vrk) ja makroravinteiden saanti (g/d) 3 päivän ruokavaliotietojen ja kokonaisenergian mukaan (kcal/vrk) ja makroravinteiden hapettuminen (g/d) epäsuoralla kalorimetrialla
|
Perustaso
|
|
Aiheen fenotyyppi
Aikaikkuna: Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
Paastoplasman metaboliitit (esim.
lipidit, apoB) COBAS INTEGRAlla, kehon koostumus (laiha ja rasvamassa kilogrammoina) kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla, kokonaisenergia (kcal/vrk) ja makroravinteiden saanti (g/d) 3 päivän ruokavaliotietojen ja kokonaisenergian mukaan (kcal/vrk) ja makroravinteiden hapettuminen (g/d) epäsuoralla kalorimetrialla
|
Muutos 12 viikon kohdalla lähtötasosta
|
|
ApoB-lipoproteiinien ja rasvahappojen WAT-reseptorien post-hoc-analyysi
Aikaikkuna: Perustaso
|
LDLR:n ja CD36:n WAT-pinnan ilmentyminen WAT-dioissa
|
Perustaso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: May Faraj, PDt, PhD, Montreal Clinical Research Institute/ University of Montreal
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lamantia V, Bissonnette S, Wassef H, Cyr Y, Baass A, Dufour R, Rabasa-Lhoret R, Faraj M. ApoB-lipoproteins and dysfunctional white adipose tissue: Relation to risk factors for type 2 diabetes in humans. J Clin Lipidol. 2017 Jan-Feb;11(1):34-45.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2016.09.013. Epub 2016 Oct 3.
- Skeldon AM, Faraj M, Saleh M. Caspases and inflammasomes in metabolic inflammation. Immunol Cell Biol. 2014 Apr;92(4):304-13. doi: 10.1038/icb.2014.5. Epub 2014 Feb 11.
- Faraj M. LDL, LDL receptors, and PCSK9 as modulators of the risk for type 2 diabetes: a focus on white adipose tissue. J Biomed Res. 2020 Mar 12;34(4):251-259. doi: 10.7555/JBR.34.20190124.
- Bissonnette S, Saint-Pierre N, Lamantia V, Cyr Y, Wassef H, Faraj M. Plasma IL-1Ra: linking hyperapoB to risk factors for type 2 diabetes independent of obesity in humans. Nutr Diabetes. 2015 Sep 28;5(9):e180. doi: 10.1038/nutd.2015.30.
- Lamantia V, Bissonnette S, Provost V, Devaux M, Cyr Y, Daneault C, Rosiers CD, Faraj M. The Association of Polyunsaturated Fatty Acid delta-5-Desaturase Activity with Risk Factors for Type 2 Diabetes Is Dependent on Plasma ApoB-Lipoproteins in Overweight and Obese Adults. J Nutr. 2019 Jan 1;149(1):57-67. doi: 10.1093/jn/nxy238.
- Lamantia V, Sniderman A, Faraj M. Nutritional management of hyperapoB. Nutr Res Rev. 2016 Dec;29(2):202-233. doi: 10.1017/S0954422416000147. Epub 2016 Nov 8.
- Bissonnette S, Lamantia V, Cyr Y, Ouimet B, Devaux M, Rabasa-Lhoret R, Chrétien M, Saleh M, Faraj M. Native low-density lipoproteins are priming signals of adiposetissue NLRP3 inflammasome/interleukin-1β pathway in humans. 2023. Research Square.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2013-14 and 2014-756
- NUT273741 (Muu apuraha/rahoitusnumero: Canadian Institutes of Health Research (CIHR))
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Tyypin 2 diabetes
-
Ain Shams Maternity HospitalRekrytointiHuono vaste ovulaation induktioon Poseidon Type IVEgypti
-
Freeman-Sheldon Research Group, Inc.LopetettuKraniofacial poikkeavuudet | Arthrogryposis | Freeman-Sheldonin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2A | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Kraniocarpotarsaalinen dysplasia | Kraniocarpotarsaalinen dystrofia | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2B | Gordonin... ja muut ehdotYhdysvallat
-
Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari, Provincia...Ministero della Salute, Italy; Fondazione Bruno Kessler; Provincia Autonoma... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointi
-
Abbott NutritionEi vielä rekrytointiaDiabetes tyyppi 2
-
LMC Diabetes & Endocrinology Ltd.Public Health Agency of Canada (PHAC)Aktiivinen, ei rekrytointi
-
Chengdu Brilliant Pharmaceutical Co., Ltd.Ei vielä rekrytointiaTyypin 2 diabetes mellitus
-
Endogenex, Inc.Ei vielä rekrytointiaDiabetes mellitus, tyyppi 2 | Diabetes | Tyypin 2 diabetes mellitus | Tyypin 2 diabetes | Tyypin 2 diabetes
-
Guangdong Raynovent Biotech Co., LtdRekrytointi
-
Nanjing First Hospital, Nanjing Medical UniversityRekrytointiTyypin 2 diabetes mellitusKiina
-
Xiangya Hospital of Central South UniversityRekrytointi
Kliiniset tutkimukset Omega-3-rasvahapot (2,7 g/d, EPA:DHA, 2:1)
-
University of WashingtonNational Cancer Institute (NCI)ValmisAkuutti myelooinen leukemia | Epäselvän linjan akuutti leukemia | Myelooinen kasvainYhdysvallat
-
Northwestern UniversityNational Cancer Institute (NCI)RekrytointiToistuva akuutti myelooinen leukemia | Toistuva myelodysplastinen oireyhtymä | Refractory akuutti myelooinen leukemia | Refractory myelodysplastinen oireyhtymä | Toistuva myeloproliferatiivinen kasvainYhdysvallat
-
Fred Hutchinson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)ValmisAikaisemmin hoidettu myelodysplastinen oireyhtymä | Toistuva aikuisten akuutti myelooinen leukemia | Toissijainen akuutti myelooinen leukemia | Hoitamaton aikuisten akuutti myelooinen leukemia | de Novon myelodysplastinen oireyhtymä | Akuutti bifenotyyppinen leukemiaYhdysvallat
-
University of WashingtonNational Cancer Institute (NCI); BayerValmisAkuutti myelooinen leukemia | Myelodysplastinen oireyhtymä | Myeloproliferatiivinen kasvain | de Novon myelodysplastinen oireyhtymä | Akuutti bifenotyyppinen leukemiaYhdysvallat
-
Fred Hutchinson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)ValmisAikaisemmin hoidettu myelodysplastinen oireyhtymä | Toistuva aikuisten akuutti myelooinen leukemia | Hoitamaton aikuisten akuutti myelooinen leukemia | Refractory akuutti myelooinen leukemia | Toistuva korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä | Refractory korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä ja muut ehdotYhdysvallat
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterBristol-Myers SquibbValmisLeukemia | Akuutti lymfoblastinen leukemiaYhdysvallat
-
Jeil Pharmaceutical Co., Ltd.ValmisHaavoja ehkäisevät aineetKorean tasavalta
-
Fred Hutchinson Cancer CenterImmunoGen, Inc.RekrytointiAkuutti myelooinen leukemia | Myelodysplastinen oireyhtymä | Myeloproliferatiivinen kasvain | Myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen kasvain | Sekafenotyyppinen akuutti leukemiaYhdysvallat
-
University of WashingtonNational Cancer Institute (NCI)ValmisAikaisemmin hoidettu myelodysplastinen oireyhtymä | Myelodysplastinen oireyhtymä | Toistuva akuutti myelooinen leukemia | Refractory akuutti myelooinen leukemia | Myelodysplastinen oireyhtymä, jossa on ylimääräisiä iskuja - 2 | Myelooinen kasvain | Krooninen myelomonosyyttinen leukemia-2 | Räjäyttää 10... ja muut ehdotYhdysvallat
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)ValmisHematopoieettinen ja lymfoidisolukasvain | Lymfooma | CD20 positiivinen | Lymfosyyttinen kasvainYhdysvallat