FLARE: Favipiravir +/- Lopinavir: En RCT av tidiga antivirala medel (FLARE)
12 december 2022 uppdaterad av: University College, London
Favipiravir, lopinavir/ritonavir eller kombinationsterapi: en randomiserad, dubbelblind, 2x2 faktoriell placebokontrollerad studie av tidig antiviral terapi vid covid-19
Den nuvarande pandemin av SARS-CoV-2 som orsakar COVID-19-sjukdomen är en global nödsituation utan motstycke.
COVID-19 tycks vara en sjukdom med en tidig fas där viruset replikerar, sammanfaller med första presentation av symtom, följt av en senare "inflammatorisk" fas som resulterar i allvarlig sjukdom hos vissa individer.
Det är känt från andra snabbt progressiva infektioner som sepsis och influensa att tidig behandling med antimikrobiella medel är förknippad med bättre resultat.
Antivirala läkemedel är mest sannolikt effektiva när de administreras kort efter infektion.
Det finns därför ett akut behov av att studera försökspersoner som nyligen har utvecklat symtom, eller nyligen har testats positiva med eller utan symtom, och som kan ta prover ofta för att förstå förändringar i virusmängd.
Denna kohort kommer att tillåta oss att samla in detaljerad bana data om tidig sjukdom och förstå hur farmakologiska interventioner kan påverka detta.
Syftet med FLARE-studien är att bedöma om tidig antiviral behandling med antingen favipiravir + Lopinavir/ritonavir (LPV/r), LPV/r eller favipiravir är associerad med en minskning av virusmängden jämfört med placebo.
Hypotesen är att detta gäller för covid-19 och att tidig antiviral behandling kan förhindra progression till den senare fasen av sjukdomen.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
FLARE är en fas IIA randomiserad, dubbelblind, 2x2 faktoriell placebokontrollerad, interventionsstudie där 240 deltagare i åldern 18 år (≥ 18 år) till och med 70 år kommer att rekryteras. Deltagarna kommer att vara vuxna som har utvecklat de tidiga symptomen på covid-19 inom de första 5 dagarna, eller testat positivt för SARS-CoV-2 inom de första 7 dagarna efter symtomdebut, eller som inte uppvisar symtom men testat positivt inom de senaste 48 timmarna (datum/tid för provet måste vara inom 48 timmar efter anmälan).
Kvalificerade deltagare kommer att randomiseras 1:1:1:1 för att få en av följande kombinationer:
Favipiravir + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) (båda aktiva); Favipiravir aktivt + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) placebo; Favipiravir placebo + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) aktiv; Favipiravir placebo + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) placebo;
Alla deltagare kommer att registreras och följas upp i 28 dagar. Ett salivprov för virologisk analys och säkerhetsblodprover kommer att samlas in vid baslinjen, samt en diagnostisk näs- och halspinne, om deltagaren inte har testats för covid-19 ännu. Efter randomisering kommer deltagarna att ta provmedicin i 7 dagar och kommer under denna period att ta ett dagligt salivprov och fylla i en symtomdagbok inklusive fyra dagliga temperaturmätningar.
Deltagarna kommer att ha två uppföljningsbesök på dag 7 och dag 14 där de kommer att bedömas och genomgå blodprover för toxicitet och farmakokinetisk bedömning (endast på dag 7) och ge avföringsprover. Deltagarna kommer att ha en telefonuppföljning tre (3) veckor efter sin sista behandlingsdag (dag 7) och ytterligare information kommer att samlas in genom ett frågeformulär.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
240
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
London, Storbritannien, NW3 2QG
- Royal Free Hospital
-
London, Storbritannien
- University College London Hospital (UCLH)
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
14 år till 66 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Alla vuxna med följande:
- Symtom som är förenliga med COVID-19-sjukdom (feber >37,8oC vid minst ett tillfälle OCH antingen hosta och/eller anosmi) inom de första 5 dagarna efter symtomdebut
- ELLER NÅGRA symtom som är kompatibla med COVID-19-sjukdom (kan inkludera, men är inte begränsade till feber, hosta, andnöd, sjukdomskänsla, myalgi, huvudvärk, snuva) och testade positivt för SARS-CoV-2 inom de första 7 dagarna efter symtom början
- ELLER inga symtom men testade positivt för SARS-CoV-2 inom de senaste 48 timmarna (datum/tid för testet måste vara inom 48 timmar efter registreringen)
- Man eller kvinna i åldern 18 år till 70 år inklusive vid screening
- Vill och kan ta dagliga salivprover
- Kan ge fullt informerat samtycke och villig att följa rättegångsrelaterade procedurer
Exklusions kriterier:
- Känd överkänslighet mot någon av de aktiva ingredienserna eller hjälpämnena i favipiravir och matchad placebo, och i lopinavir/ritonavir och matchad placebo
- Kronisk leversjukdom vid screening (känd cirros av alla etiologier, kronisk hepatit (t.ex. autoimmun, viral, steatohepatit), kolangit eller någon känd förhöjning av leveraminotransferaser med ASAT eller ALAT > 3 X ULN)*
- Kronisk njursjukdom (stadium 3 eller senare) vid screening: eGFR < 60 ml/min/1,73m2*
- HIV-infektion, om obehandlad, detekterbar virusmängd eller på behandling med proteashämmare
- Varje kliniskt tillstånd som utredaren anser skulle göra deltagaren olämplig för prövningen
- Samtidig medicinering som är kända för att interagera med favipiravir och matchad placebo, och med lopinavir/ritonavir och matchad placebo, och medför risk för toxicitet för deltagaren
- Nuvarande allvarlig sjukdom som kräver sjukhusvistelse
- Graviditet och/eller amning
- Kvalificerade kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare med en partner i fertil ålder som inte är villig att använda högeffektiva preventivmedel under försöket och inom den tidpunkt som anges efter den senaste behandlingsdosen.
Deltagare som är inskrivna i någon annan interventionell läkemedels- eller vaccinprövning (samregistrering i observationsstudier är acceptabel).
- Med tanke på vikten av tidig behandling av COVID-19 för att påverka virusmängden, kommer frånvaron av kronisk lever-/njursjukdom att bekräftas verbalt av deltagaren under förscreening och screening/baslinjebesök. Säkerhetsblodprover kommer att samlas in vid screening/baslinjebesök (dag 1) och testresultat kommer att undersökas så snart de blir tillgängliga inom 24 timmar.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Faktoriell uppgift
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Favipiravir + Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
Oralt favipiravir vid 1800 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av 400 mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7 PLUS Lopinavir/ritonavir (LPV/r) vid 400 mg/100 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av 200 mg /50mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7
|
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
Andra namn:
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 400 mg/100 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 200 mg/50 mg fyra (4) gånger dagligen
Andra namn:
|
|
Experimentell: Favipiravir + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) placebo
Oralt favipiravir vid 1800 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av 400 mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7 PLUS Lopinavir/ritonavir (LPV/r) matchade placebo vid 400 mg/100 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av 200mg/50mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7.
|
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
Andra namn:
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
|
|
Experimentell: Favipiravir placebo + Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
Oralt favipiravir matchade placebo vid 1800 mg två gånger dagligen på dag 1, med 400 mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7 PLUS Lopinavir/ritonavir (LPV/r) vid 400 mg/100 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av 200 mg /50mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7.
|
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 400 mg/100 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 200 mg/50 mg fyra (4) gånger dagligen
Andra namn:
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
|
|
Placebo-jämförare: Favipiravir placebo + Lopinavir/ritonavir (LPV/r) placebo
Oralt favipiravir matchade placebo vid 1800 mg två gånger dagligen på dag 1, med 400 mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7 PLUS Lopinavir/ritonavir (LPV/r) matchade placebo vid 400 mg/100 mg två gånger dagligen på dag 1, följt av med 200 mg/50 mg fyra (4) gånger dagligen från dag 2 till dag 7.
|
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
Dosering och administreringssätt: Dag 1: 1800 mg två gånger dagligen; Dag 2 till dag 7: 400 mg fyra (4) gånger dagligen.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Viral belastning i övre luftvägarna på dag 5
Tidsram: Dag 5 från randomisering
|
Kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) utförd på salivprover på dag 5 av behandlingen
|
Dag 5 från randomisering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel deltagare med odetekterbar virusmängd i övre luftvägarna efter 5 dagars behandling
Tidsram: 5 dagar från randomisering
|
Kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) utförd på salivprover på dag 5 av behandlingen
|
5 dagar från randomisering
|
|
Andel deltagare med odetekterbar virusmängd av avföring efter 7 dagars behandling.
Tidsram: 7 dagar från randomisering
|
Kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) utförd på avföringsprover på dag 7
|
7 dagar från randomisering
|
|
Grad av minskning av virusmängden i övre luftvägarna under 7 dagars behandling
Tidsram: 7 dagar
|
PCR utförd på dagliga salivprover insamlade mellan dag 1 och dag 7 efter randomisering
|
7 dagar
|
|
Feberns varaktighet efter påbörjad medicinering
Tidsram: 7 dagar
|
Dagliga kroppstemperaturrekord mellan dag 1 och dag 7 efter randomisering
|
7 dagar
|
|
Andel deltagare med hepatotoxicitet efter 7 dagars behandling
Tidsram: 7 dagar från randomisering
|
Standarddiagnostiska laboratorieanalyser för levertransaminaser, alkaliskt fosfatas och bilirubin
|
7 dagar från randomisering
|
|
Andel deltagare med annan läkemedelsrelaterad toxicitet efter 7 dagars behandling och 14 dagar efter randomisering
Tidsram: Dag 7 och dag 14 från randomisering
|
Bestämning av läkemedelsrelaterade biverkningar av utredare på dag 7 och dag 14 efter randomisering
|
Dag 7 och dag 14 från randomisering
|
|
Andel deltagare inlagda på sjukhus med covid-19-relaterad sjukdom
Tidsram: 28 dagar
|
Deltagares självrapportering, granskning av sjukhusjournaler och utskrivningssammanfattningar inom 28 dagar efter randomisering
|
28 dagar
|
|
Andel deltagare inlagda på intensivvårdsavdelning med covid-19-relaterad sjukdom
Tidsram: 28 dagar
|
Deltagares självrapportering, granskning av sjukhusjournaler och utskrivningssammanfattningar inom 28 dagar efter randomisering
|
28 dagar
|
|
Andel deltagare som har dött med covid-19-relaterad sjukdom
Tidsram: 28 dagar
|
Deltagares självrapportering, granskning av sjukhusjournaler och utskrivningssammanfattningar inom 28 dagar efter randomisering
|
28 dagar
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt med clearance (CL)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med clearance (CL)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt som distributionsvolym (V)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt som distributionsvolym (V)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt med absorptionshastighetskonstant (Ka)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med absorptionshastighetskonstant (Ka)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt som maximal koncentration (Cmax)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med maximal koncentration (Cmax)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt med Tid till maximal koncentration (Tmax)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med Tid till maximal koncentration (Tmax)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt med eliminationshastighetskonstant (Ke)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med eliminationshastighetskonstant (Ke)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakokinetiken för favipiravir mätt med Area Under the Curve extrapolerad till oändlighet (AUC (0-inf)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakokinetiken för favipiravir mätt med Area Under the Curve extrapolerad till oändlighet (AUC (0-inf)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakodynamik för favipiravir mätt med minskning av viral belastningshastighet (delta)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakodynamiken för favipiravir mätt som hastigheten för minskning av viral belastning (delta)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakodynamik för favipiravir mätt som maximal ökning av virusmängd under läkemedelsbehandling (Emax)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakodynamiken för favipiravir mätt som maximal ökning av virusmängd under läkemedelsbehandling (Emax)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Farmakodynamik för favipiravir mätt med koncentration för att uppnå hälften av den maximala möjliga effekten (EC50)
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Bedöm farmakodynamiken för favipiravir mätt med koncentration för att uppnå hälften av den maximala möjliga effekten (EC50)
|
Dag 7 från randomisering
|
|
Andel deltagare med skadliga eller resistensgivande mutationer i SARS-CoV-2 senast dag 7 av behandlingen
Tidsram: Dag 7 från randomisering
|
Djupsekvensering av virus och bioinformatisk analys
|
Dag 7 från randomisering
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: David Lowe, Institute of Immunity and Transplantation, University College London
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Lowe DM, Brown LK, Chowdhury K, Davey S, Yee P, Ikeji F, Ndoutoumou A, Shah D, Lennon A, Rai A, Agyeman AA, Checkley A, Longley N, Dehbi HM, Freemantle N, Breuer J, Standing JF; FLARE Investigators. Favipiravir, lopinavir-ritonavir, or combination therapy (FLARE): A randomised, double-blind, 2 x 2 factorial placebo-controlled trial of early antiviral therapy in COVID-19. PLoS Med. 2022 Oct 19;19(10):e1004120. doi: 10.1371/journal.pmed.1004120. eCollection 2022 Oct.
- Brown LK, Freemantle N, Breuer J, Dehbi HM, Chowdhury K, Jones G, Ikeji F, Ndoutoumou A, Santhirakumar K, Longley N, Checkley AM, Standing JF, Lowe DM. Early antiviral treatment in outpatients with COVID-19 (FLARE): a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2021 Mar 8;22(1):193. doi: 10.1186/s13063-021-05139-2.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
24 september 2020
Primärt slutförande (Faktisk)
1 december 2021
Avslutad studie (Faktisk)
17 januari 2022
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
16 juni 2020
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
3 augusti 2020
Första postat (Faktisk)
5 augusti 2020
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
15 december 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
12 december 2022
Senast verifierad
1 december 2021
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Coronavirusinfektioner
- Coronaviridae-infektioner
- Nidovirales infektioner
- RNA-virusinfektioner
- Virussjukdomar
- Infektioner
- Luftvägsinfektioner
- Luftvägssjukdomar
- Lunginflammation, Viral
- Lunginflammation
- Lungsjukdomar
- Covid-19
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Antivirala medel
- Enzyminhibitorer
- Anti-HIV-medel
- Antiretrovirala medel
- Proteashämmare
- Cytokrom P-450 CYP3A-hämmare
- Cytokrom P-450 enzymhämmare
- HIV-proteashämmare
- Virala proteashämmare
- Favipiravir
- Ritonavir
- Lopinavir
Andra studie-ID-nummer
- 132084
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Nej
IPD-planbeskrivning
Inga planer på att dela IPD har gjorts för närvarande.
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .