En studie av riskaktiverad terapi efter neoadjuvant immunokemoterapi för blåscancer

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter ≥18 år
• Primärt urotelialt eller övervägande urotelialt karcinom i urinblåsan bekräftat från patologisk rapport. Patienter med någon komponent av varianthistologi blandad med dominerande urotelial karcinom kommer att tillåtas. Patienter med uroteliala karcinom i övre delen av området är inte tillåtna.
• Urothelial carcinom i prostataurethra hos män är tillåtet
• Histologiska bevis på muscularis propria-invasion.
• AJCC23 kliniskt stadium T2-T3 N0M0.
• Inga radiografiska bevis för lymfkörtelpositiv sjukdom enligt RECIST 1.1 (≥15 mm kortaxeldiameter). Lymfkörtelpositiv sjukdom definieras som klinisk lymfadenopati vid stadieindelning av CT eller MRI större än 1,4 cm i den korta axeln. Om en lymfkörtel är större än 1,4 cm måste den vara biopsi bevisad negativ för att patienten ska vara berättigad.
• Ingen metastaserande sjukdom (M0).
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % av MUGA eller ECHO inom 6 månader efter studiestart.
• Negativt graviditetstest på kvinnor i fertil ålder inom 24 timmar efter registreringen av studien. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få protokollbehandling och får inte registreras i studien.
• Normal organ- och benmärgsfunktion (Leukocyter ≥ 3 000/mcL, Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mcL, Trombocyter ≥ 100 000/mcL, Totalt bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN) om inte patientens sjukdom har varit förhöjd, Gilberts fall bilirubin är tillåtet, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN, kreatininclearance ≥ 50 mL/min beräknat med Cockroft-Gault-formeln eller mätt med 24 timmars urinuppsamling)

Exklusions kriterier:

• Vilken komponent som helst av småcellig histologi.
• Tidigare systemisk kemoterapi eller strålbehandling för urotelialt karcinom eller cytotoxisk kemoterapi för annan malignitet inom 1 år från studiestart är ej berättigade. Patienter som fått immunterapi för icke-muskelinvasiv blåscancer kommer att exkluderas
• Har en känd ytterligare malignitet som har haft progression eller har krävt aktiva behandlingar under de senaste tre åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer. En historia av prostatacancer som behandlats med kirurgi är acceptabel, förutsatt att följande kriterier är uppfyllda: Stadium T2N0M0 eller lägre; PSA ej detekterbar i 1 år under behandling med androgenbrist. Patienter på aktiv övervakning för låggradig prostatacancer tillåts delta.
• Patienter som har fått experimentella medel inom 4 veckor efter att studien påbörjats.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Metotrexat, Vinblastin, Doxorubicin eller Cisplatin eller andra medel som används i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion (definierad av aktuell oral eller intravenös antibiotikabehandling), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven .
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter av cytotoxisk kemoterapi.
• Kända HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cytotoxisk kemoterapi. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Patienter med hydronefros som inte har behandlats med en dokumenterad bedömning (dvs. normal GFR, inget ingrepp nödvändigt) eller ett ingrepp såsom placering av en stent eller nefrostomislang.
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Användning av steroider som premedicinering för kontrastallergi före datortomografi är tillåten. Det är acceptabelt att använda steroider som premedicinering för AMVAC.
• Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, gulereitis syndrom, multipelinflammation, eller glomerulonefrit.
• Tidigare behandling med CD137-agonister, anti-programmerad död-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före registrering.