Neo-DIANA: Neoadjuvant behandling för EGFR-muterade patienter

Inklusionskriterier:

• 1. Tidigare obehandlade patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterad NSCLC som uppvisar stadium IIIA-sjukdom (enligt 8:e versionen av International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). PET/CT inklusive IV-kontrast (CT av diagnostisk kvalitet) kommer att utföras vid baslinjen (28 dagar +10 före randomisering).
• 2. Tumören bör anses resektabel innan studiestart av ett multidisciplinärt team
• 3. Sensibiliserande EGFR-mutation (Del Exon 19 och ins Exon 21).
• 4. ECOG (Prestandastatus) 0-1
• 5. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och bör erhållas inom 14 dagar före randomisering i. Neutrofiler ≥ 1500x109/L ii. Blodplättar ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin > 9,0 g/dL iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan): a. Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85/ 72 x serumkreatinin i mg/dL b. Manlig CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00/ 72 x serumkreatinin i mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN vi. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR inom normala gränser
• 6. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• 7. Patienterna behöver ha en forcerad utandningsvolym (FEV1) ≥ 1,2 liter eller >40 % p-förutsagt värde.
• 8. Alla patienter underrättas om denna studies undersökningskaraktär och undertecknade ett skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och nationella riktlinjer, inklusive Helsingforsdeklarationen, före eventuella försöksrelaterad intervention.
• 9. Patienter > 18 år.
• 10. Patient kapabel till korrekt terapeutisk följsamhet och tillgänglig för korrekt uppföljning.
• 11. För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab och/eller 6 månader efter den sista dosen av Bevacizumab, beroende på vilket som är senare. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod, hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD): intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet) och sexuell avhållsamhet.
• 12. För manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [< 1 % per år] när den används konsekvent och korrekt och att fortsätta använda det i 6 månader efter den sista dosen av Bevacizumab. Manliga patienter ska inte donera spermier under denna studie och under minst 6 månader efter den sista dosen av Bevacizumab.
• 13. Oral preventivmetod bör alltid kombineras med ytterligare en preventivmetod på grund av en potentiell interaktion med studieläkemedlen. Samma regler gäller för manliga patienter som är involverade i denna kliniska studie om de har en partner med förlossningspotential. Manliga patienter måste alltid använda kondom.
• 14. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• 1. Alla patienter som bär på andra EGFR-mutationer.
• 2. Patienter med känd anaplastisk lymfomkinas (ALK) fusionsonkogen, STK11-ligandförändring eller ROS1-translokationer.
• 3. Kliniskt signifikanta komorbiditeter som försämrade administreringen av platinabaserad kemoterapi.
• 4. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• 5. Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom kan inte inkluderas om de har symtomatisk ILD (Grad 3-4) och/eller dålig lungfunktion. Vid tveksamhet kontakta testteamet.
• 6. Patienter med annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention och/eller samtidig behandling med andra prövningsläkemedel eller anticancerterapi.
• 7. Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ-cancer: urinblåsa, mag-, tjocktarms-, endometrie-, cervikal/dysplasi, melanom eller bröst) exkluderas om inte en fullständig remission uppnåddes under minst 2 år före studiestart OCH ingen ytterligare terapi krävs under studieperioden.
• 8. Varje medicinskt, mentalt eller psykologiskt tillstånd som enligt utredaren inte skulle tillåta patienten att slutföra studien eller förstå patientinformationen.
• 9. Patienter med positivt test för hepatit B-virusytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
• 10. Patienter med känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• 11. Aktiv tuberkulos.
• 12. Allvarliga infektioner inom 4 veckor innan de inkluderas i studien, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
• 13. Patienter med anamnes på allergi mot att studera läkemedelskomponenter hjälpämnen.
• 14. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• 15. Kvinnor som är gravida eller under amning.
• 16. Sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod under studien.

• 17.

  • Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, S. syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.
  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade till denna studie.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil dos av insulin är berättigade till denna studie.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA).
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider.
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotenta eller orala steroider).
• 18. Patienter med någon kontraindikation för administrering av bevacizumab.