Neo-DIANA : traitement néoadjuvant pour les patients mutés EGFR

Critère d'intégration:

• 1. Patients n'ayant jamais été traités avec un CPNPC histologiquement ou cytologiquement documenté qui présentent une maladie de stade IIIA (selon la 8e version de l'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). La TEP/TDM incluant le contraste IV (TDM de qualité diagnostique) sera réalisée au départ (28 jours + 10 avant la randomisation).
• 2. La tumeur doit être considérée comme résécable avant l'entrée dans l'étude par une équipe multidisciplinaire
• 3. Mutation EGFR sensibilisante (Del Exon 19 et ins Exon 21).
• 4. ECOG (état des performances) 0-1
• 5. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation i. Neutrophiles ≥ 1500×109/L ii. Plaquettes ≥ 100 ×109/L iii. Hémoglobine > 9,0 g/dL iv. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) : a. ClCr femelle = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85/ 72 x créatinine sérique en mg/dL b. Homme ClCr = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00/ 72 x créatinine sérique en mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x LSN vi. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR dans les limites normales
• 6. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST v1.1.
• 7. Les patients doivent avoir un volume expiratoire maximal (FEV1) ≥ 1,2 litre ou > 40 % de la valeur prédite p.
• 8. Tous les patients sont informés de la nature expérimentale de cette étude et ont signé un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et nationales, y compris la Déclaration d'Helsinki avant toute intervention liée à l'essai.
• 9. Patients âgés de > 18 ans.
• 10. Patient capable d'une bonne observance thérapeutique et accessible pour un suivi correct.
• 11. Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la part de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab et/ou 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab, selon la dernière éventualité. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation associée à une autre méthode de barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU) : système de libération d'hormones intra-utérines (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) et abstinence sexuelle.
• 12. Pour les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer, accord (du patient et/ou de la partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correctement, et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant cette étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab.
• 13. La contraception orale doit toujours être associée à une méthode contraceptive supplémentaire en raison d'une interaction potentielle avec les médicaments à l'étude. Les mêmes règles sont valables pour les patients de sexe masculin impliqués dans cette étude clinique s'ils ont un partenaire susceptible d'accoucher. Les patients masculins doivent toujours utiliser un préservatif.
• 14. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• 1. Tous les patients porteurs d'autres mutations de l'EGFR.
• 2. Patients présentant un oncogène de fusion connu de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), une altération du ligand STK11 ou des translocations ROS1.
• 3. Comorbidités cliniquement significatives qui ont altéré l'administration d'une chimiothérapie à base de platine.
• 4. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• 5. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ne peuvent pas être inclus s'ils ont une PID symptomatique (grade 3-4) et/ou une fonction pulmonaire déficiente. En cas de doute, veuillez contacter l'équipe d'essai.
• 6. Patients atteints d'une autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante et/ou un traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou une thérapie anticancéreuse.
• 7. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, endométrial, cervical/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude ET aucun traitement supplémentaire n'est requis pendant la période d'étude.
• 8. Toute condition médicale, mentale ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l'étude ou de comprendre les informations du patient.
• 9. Patients avec un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• 10. Patients ayant des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• 11. Tuberculose active.
• 12. Infections graves dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
• 13. Patients ayant des antécédents d'allergie aux excipients des composants du médicament à l'étude.
• 14. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• 15. Femmes enceintes ou en période d'allaitement.
• 16. Hommes et femmes sexuellement actifs en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude.

• 17.

  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, Guillain-Barré syndrome, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour cette étude.
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline à dose stable sont éligibles pour cette étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, stéroïdes puissants ou oraux).
• 18. Patients présentant une contre-indication à l'administration de bevacizumab.