Neo-DIANA: Neoadjuverende behandling til EGFR-muterede patienter

Inklusionskriterier:

• 1. Tidligere ubehandlede patienter med histologisk eller cytologisk dokumenteret NSCLC, som præsenterer stadium IIIA sygdom (ifølge 8. version af International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). PET/CT inklusive IV kontrast (CT af diagnostisk kvalitet) vil blive udført ved baseline (28 dage +10 før randomisering).
• 2. Tumor bør betragtes som resektabel før studiestart af et tværfagligt team
• 3. Sensibiliserende EGFR-mutation (Del Exon 19 og ins Exon 21).
• 4. ECOG (Performance status) 0-1
• 5. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før randomisering i. Neutrofiler ≥ 1500 x 109/L ii. Blodplader ≥ 100 × 109/L iii. Hæmoglobin > 9,0 g/dL iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor): a. Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85/ 72 x serumkreatinin i mg/dL b. Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00/ 72 x serum kreatinin i mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN vi. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR inden for normale grænser
• 6. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
• 7. Patienterne skal have et forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) ≥ 1,2 liter eller >40 % p-forudsagt værdi.
• 8. Alle patienter underrettes om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrev et skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og nationale retningslinjer, herunder Helsinki-erklæringen forud for enhver forsøgsrelateret intervention.
• 9. Patienter i alderen > 18 år.
• 10. Patient i stand til korrekt terapeutisk compliance og tilgængelig for korrekt opfølgning.
• 11. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte dets anvendelse i 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af Bevacizumab, alt efter hvad der er senere. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonprævention, hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel, intrauterin enhed (IUD): intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner (ud fra den forståelse, at dette er den eneste partner under hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed.
• 12. For mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 % pr. år], når den anvendes konsekvent og korrekt, og fortsætte med at bruge det i 6 måneder efter den sidste dosis af Bevacizumab. Mandlige patienter bør ikke donere sæd under denne undersøgelse og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af Bevacizumab.
• 13. Oral prævention bør altid kombineres med en yderligere præventionsmetode på grund af en potentiel interaktion med undersøgelseslægemidlerne. De samme regler gælder for mandlige patienter involveret i denne kliniske undersøgelse, hvis de har en partner med fødselspotentiale. Mandlige patienter skal altid bruge kondom.
• 14. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• 1. Alle patienter med andre EGFR-mutationer.
• 2. Patienter med kendt anaplastisk lymfomkinase (ALK) fusionsonkogen, STK11-ligandændring eller ROS1-translokationer.
• 3. Klinisk signifikante komorbiditeter, der svækkede administration af platinbaseret kemoterapi.
• 4. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• 5. Patienter med en anamnese med interstitiel lungesygdom kan ikke inkluderes, hvis de har symptomatisk ILD (grad 3-4) og/eller dårlig lungefunktion. I tvivlstilfælde kontakt venligst prøveteamet.
• 6. Patienter med anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention og/eller samtidig behandling med andre forsøgslægemidler eller anti-cancerterapi.
• 7. Patienter med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, tyktarm, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået i mindst 2 år før studiestart OG der kræves ingen yderligere terapi i studieperioden.
• 8. Enhver medicinsk, mental eller psykologisk tilstand, som efter investigators mening ikke ville tillade patienten at fuldføre undersøgelsen eller forstå patientinformationen.
• 9. Patienter med positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
• 10. Patienter med kendt historie om at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• 11. Aktiv tuberkulose.
• 12. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før at blive inkluderet i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• 13. Patienter med tidligere allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter hjælpestoffer.
• 14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• 15. Kvinder, der er gravide eller i den periode, hvor de ammes.
• 16. Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen.

• 17.

  • Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, S. B. syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.
  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede til denne undersøgelse.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topiske steroider.
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotente eller orale steroider).
• 18. Patienter med enhver kontraindikation for administration af bevacizumab.