Neo-DIANA: Leczenie neoadjuwantowe pacjentów z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• 1. Chorzy wcześniej nieleczeni z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie NSCLC w stopniu zaawansowania IIIA (zgodnie z 8. wersją podręcznika International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). Badanie PET/TK z kontrastem dożylnym (CT o jakości diagnostycznej) zostanie wykonane na początku badania (28 dni +10 przed randomizacją).
• 2. Guz należy uznać za nadający się do resekcji przed włączeniem do badania przez zespół multidyscyplinarny
• 3. Uczulająca mutacja EGFR (Del Exon 19 i ins Exon 21).
• 4. ECOG (stan wydajności) 0-1
• 5. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją. Neutrofile ≥ 1500×109/l ii. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobina > 9,0 g/dL iv. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta): a. CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL b. CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dl v. AST/ALT ≤ 3 x GGN vi. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl) vii. PT/APTT/INR w granicach normy
• 6. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z RECIST v1.1.
• 7. Pacjenci muszą mieć natężoną objętość wydechową (FEV1) ≥ 1,2 litra lub >40% wartości należnej p.
• 8. Przed jakąkolwiek interwencją związaną z badaniem wszyscy pacjenci zostali powiadomieni o eksperymentalnym charakterze tego badania i podpisali pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i krajowymi, w tym z Deklaracją Helsińską.
• 9. Pacjenci w wieku > 18 lat.
• 10. Pacjent zdolny do właściwej współpracy terapeutycznej i dostępny do prawidłowej obserwacji.
• 11. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie) oraz kontynuowanie jego stosowanie przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i/lub 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Do takich metod należą: antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD): wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner podczas całego okresu badania) oraz abstynencja seksualna.
• 12. W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, zgoda (przez pacjenta i/lub partnerkę) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowo i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas tego badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu.
• 13. Doustną antykoncepcję należy zawsze łączyć z dodatkową metodą antykoncepcji ze względu na potencjalną interakcję z badanymi lekami. Te same zasady dotyczą pacjentów płci męskiej biorących udział w tym badaniu klinicznym, jeśli mają partnera mogącego zajść w ciążę. Pacjenci płci męskiej muszą zawsze używać prezerwatywy.
• 14. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• 1. Wszyscy pacjenci będący nosicielami innych mutacji EGFR.
• 2. Pacjenci ze znanym onkogenem fuzyjnym kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), zmianą ligandu STK11 lub translokacjami ROS1.
• 3. Klinicznie istotne choroby współistniejące, które utrudniały podawanie chemioterapii opartej na związkach platyny.
• 4. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• 5. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie nie mogą być włączeni do badania, jeśli mają objawową śródmiąższową chorobę płuc (stopień 3-4) i/lub słabą czynność płuc. W razie wątpliwości prosimy o kontakt z zespołem testowym.
• 6. Pacjenci z innym aktywnym nowotworem wymagającym jednoczesnej interwencji i/lub równoczesnego leczenia innymi badanymi lekami lub terapii przeciwnowotworowej.
• 7. Pacjenci z przebytymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry oraz raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed rozpoczęciem badania ORAZ w okresie badania nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia.
• 8. Jakikolwiek stan medyczny, psychiczny lub psychiczny, który w opinii badacza nie pozwala pacjentowi na ukończenie badania lub zrozumienie informacji dla pacjenta.
• 9. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• 10. Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• 11. Aktywna gruźlica.
• 12. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• 13. Pacjenci z alergią w wywiadzie na badanie składników pomocniczych leku.
• 14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• 15. Kobiety w ciąży lub w okresie karmienia piersią.
• 16. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania.

• 17.

  • Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain-Barré stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stałą dawkę insuliny.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych steroidów).
• 18. Pacjenci z przeciwwskazaniami do podania bewacyzumabu.