Neo-DIANA: trattamento neoadiuvante per pazienti con mutazione dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• 1. Pazienti precedentemente non trattati con NSCLC documentato istologicamente o citologicamente che presentano malattia in stadio IIIA (secondo l'ottava versione dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). La PET/TC incluso il contrasto IV (TC di qualità diagnostica) sarà eseguita al basale (28 giorni +10 prima della randomizzazione).
• 2. Il tumore deve essere considerato resecabile prima dell'ingresso nello studio da parte di un team multidisciplinare
• 3. Mutazione sensibilizzante dell'EGFR (Del Exon 19 e ins Exon 21).
• 4. ECOG (Performance status) 0-1
• 5. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione i. Neutrofili ≥ 1500×109/L ii. Piastrine ≥ 100 × 109/L iii. Emoglobina > 9,0 g/dL iv. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito): a. CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL b. CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/72 x creatinina sierica in mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN vi. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR entro limiti normali
• 6. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1.
• 7. I pazienti devono avere un volume espiratorio forzato (FEV1)≥ 1,2 litri o >40% del valore p-predetto.
• 8. Tutti i pazienti sono informati della natura sperimentale di questo studio e hanno firmato un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali, inclusa la Dichiarazione di Helsinki prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.
• 9. Pazienti di età > 18 anni.
• 10. Paziente capace di una corretta compliance terapeutica e accessibile per un corretto follow-up.
• 11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab, se successiva. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD): sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
• 12. Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e correttamente e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante questo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Bevacizumab.
• 13. La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con i farmaci oggetto dello studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile coinvolti in questo studio clinico se hanno un partner in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo.
• 14. Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• 1. Tutti i pazienti portatori di altre mutazioni EGFR.
• 2. Pazienti con noto oncogene di fusione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), alterazione del ligando STK11 o traslocazioni di ROS1.
• 3. Comorbidità clinicamente significative che hanno compromesso la somministrazione di chemioterapia a base di platino.
• 4. Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• 5. I pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale non possono essere inclusi se hanno ILD sintomatica (Grado 3-4) e/o scarsa funzionalità polmonare. In caso di dubbio si prega di contattare il team di prova.
• 6. Pazienti con altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante e/o un trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.
• 7. Pazienti con pregressi tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
• 8. Qualsiasi condizione medica, mentale o psicologica che, a giudizio dello sperimentatore, non consentirebbe al paziente di completare lo studio o di comprendere le informazioni del paziente.
• 9. Pazienti con test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicanti un'infezione acuta o cronica.
• 10. Pazienti con storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• 11. Tubercolosi attiva.
• 12. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inclusione nello studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• 13. Pazienti con anamnesi di allergia allo studio dei componenti del farmaco eccipienti.
• 14.Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• 15. Donne in gravidanza o durante l'allattamento.
• 16. Uomini e donne sessualmente attivi in ​​età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio.

• 17.

  • Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base nei 12 mesi precedenti (che non richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, steroidi ad alta potenza o orali).
• 18. Pazienti con qualsiasi controindicazione alla somministrazione di bevacizumab.