Neo-DIANA: Tratamento Neoadjuvante para Pacientes com Mutação de EGFR

Critério de inclusão:

• 1. Pacientes não tratados previamente com CPCNP documentado histológica ou citologicamente que apresentam doença em estágio IIIA (de acordo com a 8ª versão do Manual da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão Estadiado em Oncologia Torácica). PET/CT incluindo contraste IV (CT de qualidade diagnóstica) será realizado no início do estudo (28 dias +10 antes da randomização).
• 2. O tumor deve ser considerado ressecável antes da entrada no estudo por uma equipe multidisciplinar
• 3. Mutação sensibilizante do EGFR (Del Exon 19 e ins Exon 21).
• 4. ECOG (status de desempenho) 0-1
• 5. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da randomização i. Neutrófilos ≥ 1500×109/L ii. Plaquetas ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobina > 9,0 g/dL iv. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo): a. Feminino CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85/ 72 x creatinina sérica em mg/dL b. CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica em mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x LSN vi. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR dentro dos limites normais
• 6. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST v1.1.
• 7. Os pacientes precisam ter um volume expiratório forçado (FEV1) ≥ 1,2 litros ou >40% do valor p-previsto.
• 8. Todos os pacientes são notificados sobre a natureza investigativa deste estudo e assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais, incluindo a Declaração de Helsinki antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.
• 9. Pacientes com idade > 18 anos.
• 10. Paciente capaz de adesão terapêutica adequada e acessível para acompanhamento correto.
• 11. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe e/ou 6 meses após a última dose de Bevacizumabe, o que ocorrer por último. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
• 12. Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e corretamente, e continuar seu uso por 6 meses após a última dose de Bevacizumabe. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante este estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de Bevacizumabe.
• 13. A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma possível interação com os medicamentos do estudo. As mesmas regras são válidas para os pacientes do sexo masculino envolvidos neste estudo clínico, caso tenham uma parceira com potencial para o parto. Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo.
• 14. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• 1. Todos os pacientes portadores de outras mutações EGFR.
• 2. Pacientes com oncogene de fusão da quinase do linfoma anaplásico conhecido (ALK), alteração do ligante STK11 ou translocações de ROS1.
• 3. Comorbidades clinicamente significativas que prejudicaram a administração de quimioterapia à base de platina.
• 4. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• 5. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial não podem ser incluídos se tiverem DPI sintomática (Grau 3-4) e/ou função pulmonar deficiente. Em caso de dúvida, entre em contato com a equipe de teste.
• 6. Pacientes com outras malignidades ativas que requerem intervenção concomitante e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.
• 7. Pacientes com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada em pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo.
• 8. Qualquer condição médica, mental ou psicológica que, na opinião do investigador, não permita que o paciente conclua o estudo ou compreenda as informações do paciente.
• 9. Pacientes com teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (sAg HBV) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
• 10. Pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• 11. Tuberculose ativa.
• 12. Infecções graves dentro de 4 semanas antes de serem incluídas no estudo, incluindo, entre outras, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• 13. Pacientes com história de alergia aos excipientes dos componentes do medicamento em estudo.
• 14. Histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• 15. Mulheres grávidas ou em período de amamentação.
• 16. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar que não estejam dispostos a usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo.

• 17.

  • Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain-Barré síndrome, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina são elegíveis para este estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
    • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais).
• 18. Pacientes com alguma contraindicação para administração de bevacizumabe.