Neo-DIANA: Neoadjuvante Behandlung von Patienten mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• 1. Zuvor unbehandelte Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem NSCLC im Stadium IIIA (gemäß 8. Version des International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). PET/CT einschließlich IV-Kontrast (CT von diagnostischer Qualität) wird zu Studienbeginn (28 + 10 Tage vor der Randomisierung) durchgeführt.
• 2. Der Tumor sollte vor Studieneintritt von einem multidisziplinären Team als resektabel angesehen werden
• 3. Sensibilisierende EGFR-Mutation (Del Exon 19 und ins Exon 21).
• 4. ECOG (Leistungsstatus) 0-1
• 5. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhoben werden i. Neutrophile ≥ 1500 × 109/L ii. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l iii. Hämoglobin > 9,0 g/dl iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel): a. Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL b. Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serumkreatinin in mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN vi. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können) vii. PT/APTT/INR innerhalb normaler Grenzen
• 6. Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1.
• 7. Die Patienten müssen ein forciertes Exspirationsvolumen (FEV1) ≥ 1,2 Liter oder > 40 % p-vorhergesagter Wert haben.
• 8. Alle Patienten werden über den Forschungscharakter dieser Studie informiert und haben vor jeder studienbezogenen Intervention eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und nationalen Richtlinien, einschließlich der Deklaration von Helsinki, unterzeichnet.
• 9. Patienten im Alter von > 18 Jahren.
• 10. Patient, der zu einer angemessenen therapeutischen Compliance in der Lage ist und für eine korrekte Nachsorge zugänglich ist.
• 11. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP): intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
• 12. Für männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung, die bei konsequenter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate [< 1 % pro Jahr] führt richtig anzuwenden und die Anwendung über 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis fortzusetzen. Männliche Patienten sollten während dieser Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis kein Sperma spenden.
• 13. Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit den Studienmedikamenten immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden. Die gleichen Regeln gelten für männliche Patienten, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie einen gebärfähigen Partner haben. Männliche Patienten müssen immer ein Kondom benutzen.
• 14. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben

Ausschlusskriterien:

• 1. Alle Patienten mit anderen EGFR-Mutationen.
• 2. Patienten mit bekannter anaplastischer Lymphomkinase (ALK)-Fusionsonkogen, STK11-Ligandenveränderung oder ROS1-Translokationen.
• 3. Klinisch signifikante Komorbiditäten, die die Verabreichung einer platinbasierten Chemotherapie beeinträchtigten.
• 4. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• 5. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte können nicht eingeschlossen werden, wenn sie eine symptomatische ILD (Grad 3-4) und/oder eine schlechte Lungenfunktion haben. Im Zweifelsfall wenden Sie sich bitte an das Versuchsteam.
• 6. Patienten mit anderen aktiven malignen Erkrankungen, die eine gleichzeitige Intervention und/oder eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie erfordern.
• 7. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde über mindestens 2 Jahre erreicht vor Studieneintritt UND während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich.
• 8. Jeglicher medizinischer, mentaler oder psychologischer Zustand, der es dem Patienten nach Ansicht des Prüfers nicht ermöglichen würde, die Studie abzuschließen oder die Patienteninformationen zu verstehen.
• 9. Patienten mit positivem Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• 10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS).
• 11. Aktive Tuberkulose.
• 12. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen bei Infektionen, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• 13. Patienten mit Allergien in der Vorgeschichte, um Arzneimittelbestandteile zu untersuchen.
• 14. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• 15. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• 16. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

• 17.

  • Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind für diese Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide.
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide erforderlich).
• 18. Patienten mit Kontraindikationen für die Verabreichung von Bevacizumab.