Neo-DIANA: Neoadjuvantní léčba u pacientů s mutací EGFR

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dříve neléčení pacienti s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným NSCLC, kteří vykazují onemocnění ve stadiu IIIA (podle 8. verze International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). PET/CT včetně IV kontrastu (CT diagnostické kvality) bude provedeno na začátku (28 dní + 10 před randomizací).
• 2. Před vstupem do studie by multidisciplinární tým měl považovat nádor za resekabilní
• 3. Senzitizující mutace EGFR (Del Exon 19 a ins Exon 21).
• 4. ECOG (Výkonnostní stav) 0-1
• 5. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací i. Neutrofily ≥ 1500 × 109/l ii. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobin > 9,0 g/dl iv. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže): a. Ženy CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl b. Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl v. AST/ALT ≤ 3 x ULN vi. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) vii. PT/APTT/INR v normálních mezích
• 6. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
• 7. Pacienti potřebují mít objem usilovného výdechu (FEV1) ≥ 1,2 litru nebo >40 % p-predikované hodnoty.
• 8. Všichni pacienti jsou informováni o výzkumné povaze této studie a podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a národními směrnicemi, včetně Helsinské deklarace před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií.
• 9. Pacienti ve věku > 18 let.
• 10. Pacient schopný správné terapeutické poddajnosti a přístupný pro správné sledování.
• 11. U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a/nebo 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, podle toho, co nastane později. Mezi tyto metody patří: kombinovaná (estrogen a gestagen obsahující) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD): intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
• 12. U pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Muži by neměli darovat spermie během této studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu.
• 13. Perorální antikoncepce by měla být vždy kombinována s další antikoncepční metodou kvůli potenciální interakci se studovanými léky. Stejná pravidla platí pro pacienty mužského pohlaví zapojené do této klinické studie, pokud mají partnerku s potenciálem porodu. Muži musí vždy používat kondom.
• 14. Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

Kritéria vyloučení:

• 1. Všichni pacienti nesoucí jiné mutace EGFR.
• 2. Pacienti se známým fúzním onkogenem kinázy anaplastického lymfomu (ALK), změnou ligandu STK11 nebo translokacemi ROS1.
• 3. Klinicky významné komorbidity, které zhoršovaly podávání chemoterapie na bázi platiny.
• 4. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• 5. Pacienti s intersticiální plicní nemocí v anamnéze nemohou být zařazeni, pokud mají symptomatickou intersticiální plicní chorobu (3.–4. stupeň) a/nebo špatnou plicní funkci. V případě pochybností kontaktujte zkušební tým.
• 6. Pacienti s jinou aktivní malignitou vyžadující souběžnou intervenci a/nebo současnou léčbu jinými hodnocenými léky nebo protinádorovou terapii.
• 7. Pacienti s předchozími malignitami (kromě nemelanomových karcinomů kůže a následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň za 2 roky před vstupem do studie A během období studie není vyžadována žádná další terapie.
• 8. Jakýkoli zdravotní, duševní nebo psychologický stav, který podle názoru zkoušejícího neumožňuje pacientovi dokončit studii nebo porozumět informacím o pacientovi.
• 9. Pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka proti HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• 10. Pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• 11. Aktivní tuberkulóza.
• 12. Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
• 13. Pacienti s anamnézou alergie na složky studovaného léku pomocné látky.
• 14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• 15. Ženy, které jsou těhotné nebo v období kojení.
• 16. Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni během studie používat účinnou metodu antikoncepce.

• 17.

  • Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-B syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.
  • Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínového režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy).
• 18. Pacienti s jakoukoli kontraindikací podávání bevacizumabu.