Neo-DIANA: Tratamiento Neoadyuvante para Pacientes con EGFR Mutado

Criterios de inclusión:

• 1. Pacientes no tratados previamente con NSCLC documentado histológica o citológicamente que presenten enfermedad en estadio IIIA (según la 8.ª versión del Manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón). La PET/TC que incluye contraste intravenoso (TC de calidad diagnóstica) se realizará al inicio del estudio (28 días +10 antes de la aleatorización).
• 2. Un equipo multidisciplinario debe considerar que el tumor es resecable antes de ingresar al estudio
• 3. Mutación sensibilizante de EGFR (Del Exon 19 e ins Exon 21).
• 4. ECOG (Estado de rendimiento) 0-1
• 5. Los valores del laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización i. Neutrófilos ≥ 1500×109/L ii. Plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina > 9,0 g/dL iv. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): a. Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/ 72 x creatinina sérica en mg/dL b. Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica en mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x LSN vi. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) vii. PT/APTT/INR dentro de los límites normales
• 6. Enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1.
• 7. Los pacientes deben tener un volumen espiratorio forzado (FEV1) ≥ 1,2 litros o > 40 % p-valor teórico.
• 8. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
• 9. Pacientes mayores de 18 años.
• 10. Paciente capaz de un correcto cumplimiento terapéutico y accesible para un correcto seguimiento.
• 11 Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab y/o 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab, lo que ocurra más tarde. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
• 12. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulta(n) en una tasa de fracaso baja [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correctamente, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab.
• 13. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con los medicamentos del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participen en este estudio clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes masculinos siempre deben usar un condón.
• 14. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por el tratamiento) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Todos los pacientes portadores de otras mutaciones de EGFR.
• 2. Pacientes con oncogén de fusión de quinasa de linfoma anaplásico (ALK) conocido, alteración del ligando STK11 o translocaciones de ROS1.
• 3. Comorbilidades clínicamente significativas que dificultaron la administración de quimioterapia basada en platino.
• 4. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• 5. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no pueden incluirse si tienen EPI sintomática (Grado 3-4) y/o función pulmonar deficiente. En caso de duda, póngase en contacto con el equipo de prueba.
• 6. Pacientes con otras neoplasias malignas activas que requieran intervención y/o tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación o terapia contra el cáncer.
• 7. Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que se logre una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio Y no se requiere terapia adicional durante el período del estudio.
• 8. Cualquier condición médica, mental o psicológica que, en opinión del investigador, no le permita al paciente completar el estudio o comprender la información del paciente.
• 9. Pacientes con prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
• 10. Pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• 11. Tuberculosis activa.
• 12. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• 13. Pacientes con antecedentes de alergia a los excipientes de los componentes del fármaco en estudio.
• 14. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• 15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• 16. Hombres y mujeres sexualmente activos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio.

• 17

  • Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles para este estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieran PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia).
• 18. Pacientes con alguna contraindicación para la administración de bevacizumab.