Neo-DIANA: neoadjuvante behandeling voor EGFR-gemuteerde patiënten

Inclusiecriteria:

• 1. Niet eerder behandelde patiënten met histologisch of cytologisch gedocumenteerd NSCLC die stadium IIIA-ziekte vertonen (volgens 8e versie van de International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). PET/CT inclusief IV-contrast (CT van diagnostische kwaliteit) zal worden uitgevoerd bij baseline (28 dagen +10 voor randomisatie).
• 2. De tumor moet door een multidisciplinair team als reseceerbaar worden beschouwd vóór opname in het onderzoek
• 3. Sensibiliserende EGFR-mutatie (Del Exon 19 en ins Exon 21).
• 4. ECOG (prestatiestatus) 0-1
• 5. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn verkregen i. Neutrofielen ≥ 1500×109/L ii. Bloedplaatjes ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobine > 9,0 g/dl iv. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL b. Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dl v. ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN vi. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben) vii. PT/APTT/INR binnen normale limieten
• 6. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1.
• 7. De patiënten moeten een geforceerd expiratoir volume (FEV1) ≥ 1,2 liter of >40% p-voorspelde waarde hebben.
• 8. Alle patiënten worden op de hoogte gebracht van het onderzoekskarakter van deze studie en hebben een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend in overeenstemming met de institutionele en nationale richtlijnen, waaronder de Verklaring van Helsinki, voorafgaand aan enige studiegerelateerde interventie.
• 9. Patiënten ouder dan 18 jaar.
• 10. Patiënt in staat tot goede therapietrouw en toegankelijk voor correcte follow-up.
• 11. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, en om door te gaan het gebruik ervan gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en/of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, afhankelijk van wat later is. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD): intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele duur van de studie) en seksuele onthouding.
• 12. Voor mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag faalpercentage [< 1% per jaar] bij consistent gebruik en correct, en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis Bevacizumab. Mannelijke patiënten mogen tijdens dit onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Bevacizumab geen sperma doneren.
• 13. Orale anticonceptie moet altijd worden gecombineerd met een aanvullende anticonceptiemethode vanwege een mogelijke interactie met de onderzoeksgeneesmiddelen. Dezelfde regels gelden voor mannelijke patiënten die betrokken zijn bij deze klinische studie als ze een partner hebben die zwanger kan worden. Mannelijke patiënten moeten altijd een condoom gebruiken.
• 14. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• 1. Alle patiënten met andere EGFR-mutaties.
• 2. Patiënten met bekend anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-fusie-oncogen, STK11-ligandverandering of ROS1-translocaties.
• 3. Klinisch significante comorbiditeiten die de toediening van op platina gebaseerde chemotherapie belemmerden.
• 4. Patiënten met een aandoening die binnen 14 dagen na randomisatie systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• 5. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte kunnen niet worden opgenomen als ze symptomatische ILD (graad 3-4) en/of een slechte longfunctie hebben. Neem bij twijfel contact op met het proefteam.
• 6. Patiënten met andere actieve maligniteiten die gelijktijdige interventie en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek of antikankertherapie nodig hebben.
• 7. Patiënten met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanoom huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, colon-, endometrium-, baarmoederhalskanker/dysplasie, melanoom of borst) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie is bereikt gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist tijdens de studieperiode.
• 8. Elke medische, mentale of psychologische aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker het onderzoek niet kan voltooien of de patiënteninformatie niet kan begrijpen.
• 9. Patiënten met een positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
• 10. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• 11. Actieve tuberculose.
• 12. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• 13. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van de hulpstoffen van geneesmiddelcomponenten.
• 14. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• 15. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• 16. Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tijdens het onderzoek geen effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken.

• 17.

  • Patiënten met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain-Barré syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiele dosis insuline komen in aanmerking voor deze studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
    • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale steroïden vereist).
• 18. Patiënten met enige contra-indicatie voor toediening van bevacizumab.