Neo-DIANA: неоадъювантное лечение пациентов с мутацией EGFR

Критерии включения:

• 1. Ранее нелеченые пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ, у которых присутствует заболевание стадии IIIA (согласно 8-й версии Руководства Международной ассоциации по изучению стадирования рака легких в торакальной онкологии). ПЭТ/КТ, включая внутривенное контрастирование (КТ диагностического качества), будет выполняться на исходном уровне (28 дней +10 до рандомизации).
• 2. Опухоль должна считаться операбельной до включения в исследование междисциплинарной группы.
• 3. Сенсибилизирующая мутация EGFR (Del Exon 19 и ins Exon 21).
• 4. ECOG (рабочее состояние) 0-1
• 5. Лабораторные показатели скрининга должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до рандомизации: i. Нейтрофилы ≥ 1500×109/л ii. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л iii. Гемоглобин > 9,0 г/дл iv. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта): a. CrCl у женщин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл b. CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл v. АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН vi. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) vii. ПВ/АЧТВ/МНО в пределах нормы
• 6. Измеряемое или оцениваемое заболевание согласно RECIST v1.1.
• 7. Пациенты должны иметь объем форсированного выдоха (ОФВ1) ≥ 1,2 литра или >40% p-прогнозируемого значения.
• 8. Все пациенты уведомлены о исследовательском характере этого исследования и подписали письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и национальными рекомендациями, включая Хельсинкскую декларацию, до любого вмешательства, связанного с исследованием.
• 9. Пациенты в возрасте > 18 лет.
• 10. Пациент, способный к надлежащему соблюдению терапевтического режима и доступный для правильного последующего наблюдения.
• 11. Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его применение в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и/или 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочные спирали (ВМС): внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
• 12. Для пациентов мужского пола с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при постоянном и правильно и продолжать его использование в течение 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.
• 13. Пероральную контрацепцию всегда следует сочетать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемыми препаратами. Те же правила действительны для пациентов мужского пола, участвующих в этом клиническом исследовании, если у них есть партнер детородного возраста. Пациенты мужского пола всегда должны использовать презерватив.
• 14. Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• 1. Все пациенты, несущие другие мутации EGFR.
• 2. Пациенты с известным онкогеном слияния киназы анапластической лимфомы (ALK), изменением лиганда STK11 или транслокациями ROS1.
• 3. Клинически значимые сопутствующие заболевания, препятствующие проведению химиотерапии на основе препаратов платины.
• 4. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• 5. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе не могут быть включены, если у них есть симптоматическая ИЗЛ (степень 3-4) и/или плохая функция легких. В случае сомнений, пожалуйста, свяжитесь с испытательной группой.
• 6. Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства и/или одновременного лечения другими исследуемыми препаратами или противораковой терапией.
• 7. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, дисплазии шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если не была достигнута полная ремиссия не менее 2 лет. до включения в исследование И не требуется дополнительной терапии в течение периода исследования.
• 8. Любое медицинское, психическое или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, не позволит пациенту завершить исследование или понять информацию о пациенте.
• 9. Пациенты с положительным тестом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• 10. Пациенты с известной историей положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• 11. Активный туберкулез.
• 12. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• 13. Пациенты с аллергией в анамнезе для изучения вспомогательных компонентов препарата.
• 14. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• 15. Женщины, беременные или в период грудного вскармливания.
• 16. Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста, не желающие использовать эффективный метод контрацепции во время исследования.

• 17.

  • Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. синдром, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина, имеют право на участие в этом исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов).
• 18. Пациенты с любыми противопоказаниями для введения бевацизумаба.