Testar kombinationen av anticancerläkemedlen XL184 (Cabozantinib) och Nivolumab hos patienter med avancerad cancer och HIV

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år. Barn utesluts från denna studie, men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar
• För säkerhetskohorten med sex patienter måste försökspersoner ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer som är metastaserande eller återkommande och kräver palliativ systemisk behandling, för vilken det finns antingen Food and Drug Administration (FDA) godkända indikationer för XL184 (cabozantinib) eller nivolumab eller har åtminstone fas 2-data som tydligt indikerar aktivitet (såsom njurcellscancer [RCC], hepatocellulärt karcinom [HCC], medullär sköldkörtelkarcinom [MTC], melanom, icke-småcellig lungcancer [NSCLC], huvud- och halscancer , uroteliala karcinom, småcellig lungcancer [SCLC], radiojod-refraktär differentierad sköldkörtelcancer, äggstockscancer, kastrationsresistent prostatacancer [CRPC] och trippelnegativ bröstcancer [TNBC]). Försökspersonerna måste ha utvecklats, eller är intoleranta, eller avböja systemisk behandling förknippad med kliniskt signifikant överlevnadsfördel om checkpointblockad inte är en godkänd eller accepterad behandling. Expansionskullen är begränsad till ämnen med KS. Histologisk, cytologisk och patologisk bekräftelse av KS krävs
• Valfritt antal tidigare cancerterapier kommer att tillåtas, inklusive behandlingsnaiva patienter. (Obs: För KS kommer behandlingsnaiva asymtomatiska patienter att tillåtas. Men behandlingsnaiva KS-patienter med visceral symptomatisk sjukdom eller komplicerad KS HHV 8-sjukdom inklusive Castlemans sjukdom kommer att uteslutas och bör få standardvård i första linjen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Försökspersoner med andra tumörer än KS måste ha evaluerbar sjukdom
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (om dock deltagaren har Gilberts sjukdom eller okonjugerad hyperbilirubinemi som anses vara sekundär till antiretroviral behandling, måste totala bilirubinet vara =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 institutionell ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (om man använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• CD4-antal >= 50/mcL
• Försökspersoner måste ha känd HIV-infektion enligt nedan: Serologisk dokumentation av HIV-infektion när som helst innan studiestart, vilket bevisas av positiv enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA), positiv Western blot eller något annat federalt godkänt licensierat HIV-test. Alternativt kan den här dokumentationen innehålla ett register om att en annan läkare har dokumenterat att deltagaren har HIV-infektion baserat på tidigare ELISA och Western blot, eller andra godkända diagnostiska tester. Försökspersoner måste få lämplig vård och behandling för HIV-infektion. En kvalificerad patient bör gå på antiretroviral terapi (ART) som inte är starkt CYP3A4-hämmande eller på annat sätt förbjuden enligt protokollet (t. läkemedelsinteraktioner) eller så måste patienten omvandlas till en av dessa kurer innan försöksbehandling påbörjas för att undvika dosmodulering av cabozantinib
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• För försökspersoner med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Försökspersoner med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats inklusive självbotade fall. För försökspersoner med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Försökspersoner med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning

• Effekterna av nivolumab och XL184 (cabozantinib) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan man börjar ta den första dosen av studieläkemedlet. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) under 40 mIU/ml
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Försökspersoner med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• För säkerhetsinkörningskohorten är försökspersoner som tidigare har fått XL184 (cabozantinib), PD-1/PD-L1-hämmare eller VEGFR-hämmare inte berättigade. Föregående behandling med dessa medel är tillåten för expansion KS-kohorten

• Försökspersoner på potenta CYP3A4-hämmande medel är inte berättigade, såsom:

  • Antiretrovirala: ritonavir, kobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdin
  • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
  • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepressiva medel: nefazodon
  • Antidiuretikum: konivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatit C: boceprevir, telaprevir
  • Övrigt: Sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pummelos, stjärnfrukter, exotiska citrusfrukter eller grapefrukthybrider. Observera att för att uppfylla behörighetskravet får försökspersoner konvertera sina antiretrovirala läkemedel till en av regimerna som inte inkluderar potenta CYP3A4-hämmande medel, när försökspersonerna har utvecklats, är intoleranta eller avböjer den systemiska standardbehandlingen för sina avancerade tumörer.

Försökspersoner måste få lämplig vård och behandling för HIV-infektion, inklusive antiretrovirala läkemedel, när det är kliniskt indicerat (inklusive ingen ART) och bör övervakas av en läkare med erfarenhet av HIV-hantering. Försökspersoner kommer att vara berättigade förutsatt att det inte finns någon avsikt att påbörja behandlingen eller att kuren har varit stabil i minst 4 veckor utan avsikt att ändra kuren inom 8 veckor efter studiestart.

För att registrera sig i studien bör deltagarna vara på protokollet accepterat ART så länge de får XL184 (cabozantinib)

• Försökspersoner som har haft cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi i prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar händelser (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Ämnet har fått strålbehandling:

  • Till brösthålan, buken eller bäckenet inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikationer, eller är utan fullständig återhämtning och läkning från tidigare strålbehandling
  • Till ben- eller hjärnmetastaser inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Till någon annan plats(er) inom 21 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel
• Försökspersoner måste antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på =< 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor före inskrivning. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab eller XL184 (cabozantinib)
• Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har en primär hjärntumör, aktiva hjärnmetastaser eller epidural sjukdom. Försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller deltagare med epidural sjukdom som tidigare behandlats med strålning eller kirurgi och som är asymtomatiska och inte behöver steroidbehandling under minst 2 veckor innan studiebehandling påbörjas. Patienter med behandlade hjärnmetastaser bör inte ta enzyminducerande antikonvulsiva terapier (EIACD) inom 2 veckor efter registrering, även om icke-enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel såsom levetiracetam är tillåtna. Neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas. Baslinjeundersökning av hjärnan med kontrastförstärkt CT- eller MRI-skanning för deltagare med kända hjärnmetastaser krävs för att bekräfta valbarhet. Patienter med obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade om de inte är symtomatiska och lesionerna är mindre än 1 cm stora. CNS-metastaser bör vara stabila i minst 4 veckor, neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för första dos av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
• Patienten har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Patienten har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första behandlingen

• Personen har okontrollerade och betydande kardiovaskulära störningar:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
  • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen

  • Patienten har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före behandling

    • Obs: Om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separerade med minst 3 minuter utföras. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende

  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • Instabil angina pectoris
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
    • Stroke
    • Hjärtinfarkt
    • Försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade
    • Tromboembolisk händelse

• Patienten har okontrollerade och betydande störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

  • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen:

    • Aktiv och symptomatisk magsår
    • Bevis för aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, GI-obstruktion och abdominal karcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforering bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studien påbörjas

  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • Buken fistel
    • Gastrointestinal perforation
    • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion intraabdominal abscess. Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader innan
  • Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktion eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och försökspersoner med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Personer med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganinblandning och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad. Försökspersoner tillåts anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Historik om organtransplantation eller stamcellstransplantation
• Försökspersoner med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Ämnen med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom XL184 (cabozantinib) har potential för teratogena eller abortframkallande effekter, och effekterna av nivolumab på fostret under utveckling är inte välkända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling, måste amningen avbrytas om mamman behandlas med XL184 (cabozantinib) eller nivolumab