Тестирование комбинации противораковых препаратов XL184 (кабозантиниб) и ниволумаба у пациентов с распространенным раком и ВИЧ

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет. Дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• В когорте безопасности из шести пациентов субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли, которые являются метастатическими или рецидивирующими и требуют паллиативного системного лечения, для которых имеются одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) показания для XL184 (кабозантиниб) или ниволумаб или имеют по крайней мере данные фазы 2, четко указывающие на активность (например, почечно-клеточный рак [RCC], гепатоцеллюлярный рак [HCC], медуллярный рак щитовидной железы [MTC], меланома, немелкоклеточный рак легкого [NSCLC], рак головы и шеи , уротелиальная карцинома, мелкоклеточный рак легкого [SCLC], резистентный к радиоактивному йоду дифференцированный рак щитовидной железы, рак яичников, кастрационно-резистентная карцинома предстательной железы [CRPC] и трижды негативный рак молочной железы [TNBC]). У субъектов должно быть прогрессирование или непереносимость, или они должны отказаться от системной терапии, связанной с клинически значимым улучшением выживаемости, если блокада контрольных точек не является одобренным или принятым лечением. Когорта расширения ограничена субъектами с KS. Требуется гистологическое, цитологическое и патологическое подтверждение СК.
• Будет разрешено любое количество предшествующих методов лечения рака, включая субъектов, ранее не получавших лечения. (Примечание: для СК допускаются бессимптомные субъекты, ранее не получавшие лечения. Но пациенты с СК, ранее не получавшие лечения, с висцеральным симптоматическим заболеванием или осложненным заболеванием СК, вызванным ВГЧ 8, включая болезнь Кастлемана, будут исключены и должны получать передовую стандартную помощь)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 (по Карновскому >= 80%)
• Субъекты с опухолями, отличными от СК, должны иметь поддающееся оценке заболевание.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если, однако, у участника есть болезнь Жильбера или неконъюгированная гипербилирубинемия, которая считается вторичной по отношению к антиретровирусной терапии, тогда общий билирубин должен быть = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 установленной ВГН ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) > = 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Количество CD4 >= 50/мкл
• Субъекты должны знать о ВИЧ-инфекции, как указано ниже: Серологическая документация о ВИЧ-инфекции в любое время до включения в исследование, о чем свидетельствует положительный результат иммуноферментного анализа (ELISA), положительный вестерн-блоттинг или любой другой лицензированный тест на ВИЧ, одобренный федеральными властями. В качестве альтернативы, эта документация может включать запись о том, что другой врач задокументировал наличие у участника ВИЧ-инфекции на основании предшествующего ELISA и вестерн-блоттинга или других утвержденных диагностических тестов. Субъекты должны получать надлежащий уход и лечение ВИЧ-инфекции. Подходящий пациент должен получать антиретровирусную терапию (АРТ), которая не сильно ингибирует CYP3A4 или иным образом не запрещена протоколом (например, лекарственные взаимодействия) или пациент должен быть переведен на один из этих режимов до начала исследуемой терапии, чтобы избежать модуляции дозы кабозантиниба.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Для субъектов с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Субъекты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны были лечиться и вылечиться, включая случаи самолечения. Для субъектов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Субъекты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

• Влияние ниволумаба и XL184 (кабозантиниба) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема первой дозы исследуемого препарата. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Субъекты с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законно уполномоченный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Для вводной группы безопасности субъекты, ранее получавшие XL184 (кабозантиниб), ингибитор PD-1/PD-L1 или ингибитор VEGFR, не подходят. Предварительное лечение этими агентами разрешено для расширенной когорты KS.

• Субъекты, принимающие сильнодействующие агенты, ингибирующие CYP3A4, не допускаются, например:

  • Антиретровирусные препараты: ритонавир, кобицистат, индинавир, атазанавир, делавирдин.
  • Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, телитромицин, тролеандомицин.
  • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол.
  • Антидепрессанты: нефазодон
  • Антидиуретическое средство: кониваптан
  • Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): циметидин, апрепитант.
  • Гепатит С: боцепревир, телапревир
  • Разное: севильские апельсины, грейпфрут или грейпфрутовый сок и/или помело, карамбола, экзотические цитрусовые или гибриды грейпфрута. Следует отметить, что для соответствия требованиям приемлемости субъектам разрешается преобразовать свои антиретровирусные препараты в одну из схем, не включающую сильнодействующие Агенты, ингибирующие CYP3A4, когда субъекты прогрессируют, не переносят или отказываются от стандартной системной терапии их распространенных опухолей.

Субъекты должны получать надлежащий уход и лечение ВИЧ-инфекции, включая антиретровирусные препараты, при наличии клинических показаний (включая отсутствие АРТ), и они должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ. Субъекты будут иметь право на участие при условии, что у них нет намерения начинать терапию или режим был стабильным в течение как минимум 4 недель без намерения изменить режим в течение 8 недель после включения в исследование.

Чтобы зарегистрироваться в исследовании, участники должны принимать АРТ по протоколу, пока они получают XL184 (кабозантиниб).

• Субъекты, которые прошли цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель, или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого лечения, или те, кто не оправился от неблагоприятных события (НЯ) из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого

• Субъект получил лучевую терапию:

  • В грудную полость, брюшную полость или таз в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или с текущими осложнениями, или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
  • К метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • В любое другое место(а) в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата
• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты
• Субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу = < 10 мг преднизолона в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу или XL184 (кабозантинибу)
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• У субъекта первичная опухоль головного мозга, активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или участники с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую терапию или хирургическое вмешательство, которые протекают бессимптомно и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие. Субъекты с метастазами в головной мозг не должны принимать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты (EIACD) в течение 2 недель после регистрации, хотя разрешены нефермент-индуцирующие противосудорожные препараты, такие как леветирацетам. Нейрохирургическая резекция метастазов в головной мозг или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения. Базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или МРТ для участников с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения права на участие. Субъекты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если они не имеют симптомов и размер поражений составляет менее 1 см. Метастазы в ЦНС должны быть стабильными в течение как минимум 4 недель, неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого препарата.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагулянтной терапии или опухоль

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль соприкасается с крупными кровеносными сосудами, вторгается в них или окружает их.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до первого лечения.

• У субъекта имеются неконтролируемые и выраженные сердечно-сосудистые нарушения:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
  • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

  • Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс в течение 28 дней до лечения.

    • Примечание. Если установлено, что первоначальный интервал QTcF > 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет < 500 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении.

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Нестабильная стенокардия
    • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
    • Гладить
    • Инфаркт миокарда
    • Субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтр) не подходят
    • Тромбоэмболическое событие

• Субъект имеет неконтролируемые и значительные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

  • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • Активная и симптоматическая язвенная болезнь
    • Признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, обструкции желудочно-кишечного тракта и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, следует оценить на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Брюшной свищ
    • Желудочно-кишечная перфорация
    • Непроходимость кишечника или желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад.
  • Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.
• Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды, должны быть исключены. К ним относятся, но не ограничиваются ими, субъекты с иммунными неврологическими заболеваниями, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией в анамнезе; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и субъекты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Субъекты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Субъекты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и субъекты с положительным серологическим анализом, таким как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должны иметь право. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующее событие).
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Субъект не может глотать таблетки
• История трансплантации органов или трансплантации стволовых клеток
• Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Субъекты с психическим заболеванием / социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку XL184 (кабозантиниб) может оказывать тератогенное или абортивное действие, а влияние ниволумаба на развивающийся плод недостаточно изучено. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать получает XL184 (кабозантиниб) или ниволумаб.