Tester kombinasjonen av kreftmedisinene XL184 (Cabozantinib) og Nivolumab hos pasienter med avansert kreft og HIV

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år. Barn er ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• For sikkerhetskohorten med seks pasienter må forsøkspersonene ha histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster som er metastatiske eller tilbakevendende, og krever palliativ systemisk behandling, som det enten er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for XL184 (cabozantinib) eller nivolumab eller har minst fase 2-data som tydelig indikerer aktivitet (som nyrecellekarsinom [RCC], hepatocellulært karsinom [HCC], medullært skjoldbruskkarsinom [MTC], melanom, ikke-småcellet lungekreft [NSCLC], hode- og halskreft , urotelialt karsinom, småcellet lungekreft [SCLC], radiojod-refraktær differensiert skjoldbruskkreft, eggstokkreft, kastrasjonsresistent prostatakarsinom [CRPC] og trippel-negativ brystkreft [TNBC]). Pasienter må ha progrediert, eller være intolerante, eller avslå systemisk terapi assosiert med klinisk signifikant overlevelsesfordel hvis sjekkpunktblokade ikke er en godkjent eller akseptert behandling. Utvidelseskullet er begrenset til fag med KS. Histologisk, cytologisk og patologisk bekreftelse av KS er nødvendig
• Et hvilket som helst antall tidligere kreftbehandlinger vil bli tillatt, inkludert behandlingsnaive personer. (Merk: For KS vil behandlingsnaive asymptomatiske personer være tillatt. Men behandlingsnaive KS-individer med visceral symptomatisk sykdom eller komplisert KS HHV 8-sykdom inkludert Castlemans sykdom vil bli ekskludert og bør motta standardbehandling i første linje)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Personer med andre svulster enn KS må ha evaluerbar sykdom
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (Hvis imidlertid deltakeren har Gilberts sykdom eller ukonjugert hyperbilirubinemi som anses å være sekundær til antiretroviral behandling, må total bilirubin være =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 institusjonell ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• CD4-tall >= 50/mcL
• Forsøkspersonene må ha kjent HIV-infeksjon som nedenfor: Serologisk dokumentasjon av HIV-infeksjon når som helst før studiestart, som bevist ved positiv enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA), positiv Western blot eller en annen føderalt godkjent lisensiert HIV-test. Alternativt kan denne dokumentasjonen inkludere en registrering av at en annen lege har dokumentert at deltakeren har HIV-infeksjon basert på tidligere ELISA og Western blot, eller andre godkjente diagnostiske tester. Forsøkspersonene må få passende omsorg og behandling for HIV-infeksjon. En kvalifisert pasient bør være på antiretroviral terapi (ART) som ikke er sterkt CYP3A4-hemmende eller på annen måte forbudt i henhold til protokollen (f. legemiddelinteraksjoner) eller pasienten må konverteres til ett av disse regimene før oppstart av undersøkelsesbehandling for å unngå dosemodulering av cabozantinib
• Forventet levealder på >= 12 uker
• For personer med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet, inkludert selvhelbredte tilfeller. For personer med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Personer med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

• Effekten av nivolumab og XL184 (cabozantinib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder etter siste dose av forsøkslegemiddel. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før start av mottak av den første dosen av studiemedisinen. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Personer med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• For sikkerhetsinnkjøringskohorten er forsøkspersoner som tidligere har mottatt XL184 (cabozantinib), PD-1/PD-L1-hemmer eller VEGFR-hemmer ikke kvalifisert. Forutgående behandling med disse midlene er tillatt for ekspansjons KS-kohorten

• Personer på potente CYP3A4-hemmende midler er ikke kvalifiserte, slik som:

  • Antiretroviralt: ritonavir, kobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdin
  • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
  • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: konivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitt C: boceprevir, telaprevir
  • Diverse: Sevilla-appelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice og/eller pummelos, stjernefrukt, eksotiske sitrusfrukter eller grapefrukthybrider. Vær oppmerksom på at for å oppfylle kvalifikasjonskravet, får forsøkspersoner konvertere sine antiretrovirale medisiner til en av kurene som ikke inkluderer potente CYP3A4-hemmende midler, når forsøkspersonene har utviklet seg, er intolerante eller avslår standard systemisk terapi for deres avanserte svulster.

Pasienter må motta passende omsorg og behandling for HIV-infeksjon, inkludert antiretrovirale medisiner, når det er klinisk indisert (inkludert ingen ART) og bør være under oppsyn av en lege med erfaring i HIV-behandling. Forsøkspersoner vil være kvalifisert forutsatt at det ikke er noen intensjon om å starte behandlingen eller at kuren har vært stabil i minst 4 uker uten intensjon om å endre regimet innen 8 uker etter studiestart.

For å melde seg på studien bør deltakerne være på protokollen akseptert ART så lenge de mottar XL184 (cabozantinib)

• Personer som har hatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede effekter. hendelser (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Personen har fått strålebehandling:

  • Til brysthulen, magen eller bekkenet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikasjoner, eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
  • Til bein- eller hjernemetastaser innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Til andre steder innen 21 dager før første dose av studiebehandlingen
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler
• Pasienter må enten være av med kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i minst 2 uker før registrering. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab eller XL184 (cabozantinib)
• Pasienten har protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har en primær hjernesvulst, aktive hjernemetastaser eller epidural sykdom. Personer med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller deltakere med epidural sykdom som tidligere er behandlet med stråling eller kirurgi som er asymptomatiske og ikke trenger steroidbehandling i minst 2 uker før oppstart av studiebehandling er kvalifisert. Personer med behandlet hjernemetastaser bør ikke ta enzyminduserende antikonvulsive terapier (EIACDs) innen 2 uker etter registrering, selv om ikke-enzyminduserende antikonvulsive legemidler som levetiracetam er tillatt. Nevrokirurgisk reseksjon av hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tillatt dersom den er fullført minst 3 måneder før studiebehandlingen starter. Baseline hjerneavbildning med kontrastforsterket CT- eller MR-skanning for deltakere med kjente hjernemetastaser er nødvendig for å bekrefte kvalifisering. Personer med ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis de ikke er symptomatiske og lesjonene er mindre enn 1 cm store. CNS-metastaser bør være stabile i minst 4 uker, nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved første dose av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har tegn på svulst som invaderer GI-kanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før første behandling

• Personen har ukontrollerte og betydelige kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
  • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen

  • Pasienten har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før behandling

    • Merk: Hvis initial QTcF viser seg å være > 500 ms, bør ytterligere to elektrokardiogrammer (EKG) utføres med minst 3 minutter atskilt. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er =< 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse

  • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Ustabil angina pectoris
    • Klinisk signifikante hjertearytmier
    • Slag
    • Hjerteinfarkt
    • Personer med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalifisert
    • Tromboembolisk hendelse

• Personen har ukontrollerte og betydelige lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

  • Noen av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen:

    • Aktiv og symptomatisk magesårsykdom
    • Bevis på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før studien starter.

  • Enhver av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforering
    • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før
  • Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan komme tilbake, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller krever immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, personer med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og personer med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen. Personer med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og personer med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroidantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert. Pasienter har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Historie om organtransplantasjon eller stamcelletransplantasjon
• Personer med ukontrollert interkurrent sykdom
• Emner med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi XL184 (cabozantinib) har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter, og effekten av nivolumab på fosteret i utvikling er ikke godt kjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, må amming avbrytes hvis mor behandles med XL184 (cabozantinib) eller nivolumab