Syöpälääkkeiden XL184 (kabozantinibi) ja nivolumabin yhdistelmän testaus potilailla, joilla on edennyt syöpä ja HIV

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta. Lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin
• Kuuden potilaan turvallisuuskohortissa koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistetut edenneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat metastaattisia tai toistuvia ja jotka tarvitsevat palliatiivista systeemistä hoitoa, jolle on joko Food and Drug Administration (FDA) hyväksynyt käyttöaiheet XL184:lle (kabotsantinibi) tai nivolumabi tai niillä on vähintään 2. vaiheen tiedot, jotka osoittavat selvästi aktiivisuuden (kuten munuaissolusyöpä [RCC], hepatosellulaarinen syöpä [HCC], medullaarinen kilpirauhassyöpä [MTC], melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [NSCLC], pään ja kaulan syöpä , uroteelikarsinooma, pienisoluinen keuhkosyöpä [SCLC], radiojodille refraktiivinen erilaistunut kilpirauhassyöpä, munasarjasyöpä, kastraatioresistentti eturauhassyöpä [CRPC] ja kolminegagatiivinen rintasyöpä [TNBC]). Potilaiden on täytynyt olla edennyt tai he eivät siedä systeemistä hoitoa, joka liittyy kliinisesti merkittävään eloonjäämiseen, jos tarkistuspisteiden salpaus ei ole hyväksytty tai hyväksytty hoito. Laajennuskohortti on rajoitettu aiheisiin, joilla on KS. KS:n histologinen, sytologinen ja patologinen vahvistus vaaditaan
• Kaikki aikaisemmat syöpähoidot ovat sallittuja, mukaan lukien potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. (Huomaa: KS:n tapauksessa oireettomat henkilöt, jotka eivät ole saaneet hoitoa, ovat sallittuja. Mutta hoitoon saamattomat KS-potilaat, joilla on viskeraalinen oireinen sairaus tai monimutkainen KS HHV 8 -sairaus, mukaan lukien Castlemanin tauti, suljetaan pois, ja heidän tulee saada etulinjan perushoitoa.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Koehenkilöillä, joilla on muita kasvaimia kuin KS, on oltava arvioitava sairaus
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (jos osallistujalla kuitenkin on Gilbertin tauti tai konjugoimaton hyperbilirubinemia, jonka katsotaan olevan antiretroviraalisen hoidon seuraus, kokonaisbilirubiinin on oltava = < 3 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 1,5 laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• CD4-määrä >= 50/mcl
• Koehenkilöillä on oltava tiedossa oleva HIV-infektio, kuten alla: Serologinen dokumentaatio HIV-infektiosta milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa, mikä on todistettu positiivisella entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), positiivisella Western blotilla tai millä tahansa muulla liittovaltion hyväksymällä lisensoidulla HIV-testillä. Vaihtoehtoisesti tämä dokumentaatio voi sisältää tietueen siitä, että toinen lääkäri on dokumentoinut osallistujalla HIV-infektion aikaisemman ELISA- ja Western blot -testin tai muiden hyväksyttyjen diagnostisten testien perusteella. Potilaiden on saatava asianmukaista hoitoa ja hoitoa HIV-infektion varalta. Soveltuvan potilaan tulee saada antiretroviraalista hoitoa (ART), joka ei estä voimakkaasti CYP3A4:ää tai ei muuten estä protokollaa (esim. lääkkeiden yhteisvaikutukset) tai potilas on siirrettävä johonkin näistä hoito-ohjelmista ennen tutkimushoidon aloittamista kabotsantinibin annoksen muuttamisen välttämiseksi.
• Odotettavissa oleva elinikä >= 12 viikkoa
• Jos henkilöllä on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut, mukaan lukien itse parantuneet tapaukset. HCV-infektiota sairastavat, jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia.

• Nivolumabin ja XL184:n (kabotsantinibi) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet) eivät tarvitse ehkäisyä

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Myös henkilöt, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Turvallisuussyötön kohorttiin henkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin XL184:ää (kabotsantinibia), PD-1/PD-L1-estäjää tai VEGFR-estäjää, eivät ole kelvollisia. Aiempi käsittely näillä aineilla on sallittu KS-laajennuksessa

• Koehenkilöt, jotka käyttävät tehokkaita CYP3A4:ää inhiboivia aineita, eivät ole tukikelpoisia, kuten:

  • Antiretroviraaliset: ritonaviiri, kobisistaatti, indinaviiri, atatsanaviiri, delavirdiini
  • Antibiootit: klaritromysiini, erytromysiini, telitromysiini, troleandomysiini
  • Sienilääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, flukonatsoli, posakonatsoli
  • Masennuslääkkeet: nefatsodoni
  • Antidiureetti: konivaptaani
  • Ruoansulatuskanava (GI): simetidiini, aprepitantti
  • C-hepatiitti: bosepreviiri, telapreviiri
  • Muuta: Sevillan appelsiinit, greippi tai greippimehu ja/tai pummelot, tähtihedelmät, eksoottiset sitrushedelmät tai greippihybridit. On huomionarvoista, että kelpoisuusvaatimuksen täyttämiseksi koehenkilöt voivat muuttaa antiretroviraaliset lääkkeensä johonkin niistä hoito-ohjelmista, jotka eivät sisällä tehokkaita CYP3A4:ää inhiboivat aineet, kun koehenkilöt ovat edenneet, ovat intoleransseja tai kieltäytyvät tavanomaisesta systeemisestä hoidosta edenneiden kasvaintensa vuoksi.

Potilaiden on saatava asianmukaista hoitoa ja hoitoa HIV-infektioon, mukaan lukien antiretroviraaliset lääkkeet, kun se on kliinisesti aiheellista (mukaan lukien ei ART-hoitoa), ja heidän tulee olla HIV:n hallintaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Koehenkilöt ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aikomusta aloittaa hoitoa tai jos hoito-ohjelma on pysynyt vakaana vähintään 4 viikkoa ilman aikomusta muuttaa hoito-ohjelmaa 8 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.

Osallistuakseen tutkimukseen osallistujien tulee noudattaa hyväksyttyä ART-protokollaa niin kauan kuin he saavat XL184:ää (kabotsantinibi)

• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiineja tai vasta-aineita) 3 viikon sisällä tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet haitallisista vaikutuksista yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvia tapahtumia (AE).

• Kohde on saanut sädehoitoa:

  • rintaonteloon, vatsaan tai lantioon 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai sillä on meneillään olevia komplikaatioita tai se ei ole täysin toipunut ja parantunut aikaisemmasta sädehoidosta
  • Etäpesäkkeisiin luussa tai aivoissa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Mihin tahansa muuhun paikkaan 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusagentteja
• Potilaiden on joko oltava pois kortikosteroideista tai saatava vakaa tai laskeva annos =< 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) vuorokaudessa vähintään 2 viikon ajan ennen ilmoittautumista. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi tai XL184 (kabotsantinibi)
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi >= 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaalla on primaarinen aivokasvain, aktiivisia aivometastaaseja tai epiduraalinen sairaus. Tutkimushenkilöt, joilla on aivoetäpesäkkeitä, joita on aiemmin hoidettu kokoaivosäteilyllä tai radiokirurgialla, tai osallistujat, joilla on epiduraalisairaus, joita on aiemmin hoidettu sädehoidolla tai leikkauksella, ovat oireettomia eivätkä tarvitse steroidihoitoa vähintään 2 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaiden, joilla on hoidettu aivometastaasi, ei tule ottaa entsyymejä indusoivia antikonvulsiivisia hoitoja (EIACD) kahden viikon kuluessa rekisteröinnistä, vaikka ei-entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet, kuten levetirasetaami, ovat sallittuja. Aivometastaasien neurokirurginen resektio tai aivobiopsia on sallittu, jos se on tehty vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Kelpoisuuden vahvistamiseksi vaaditaan aivojen peruskuvaus kontrastitehostetuilla CT- tai MRI-skannauksilla osallistujilta, joilla on tunnettuja aivoetäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he eivät ole oireettomia ja leesiot ovat kooltaan alle 1 cm. Keskushermoston etäpesäkkeiden tulee olla stabiileja vähintään 4 viikkoa, neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • >= 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
• Kohdeella on kasvain, joka on kosketuksissa tärkeisiin verisuoniin, tunkeutuu niihin tai ympäröi niitä
• Potilaalla on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut ruoansulatuskanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai keuhkoputken sisäpuolisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa

• Potilaalla on hallitsemattomia ja merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana
  • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta

  • Potilaalla on Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettu korjattu QT-aika > 500 ms 28 päivän sisällä ennen hoitoa

    • Huomautus: Jos ensimmäisen QTcF:n todetaan olevan > 500 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG-kuvausta vähintään 3 minuutin välein. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on = < 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa

  • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • Epästabiili angina pectoris
    • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
    • Aivohalvaus
    • Sydäninfarkti
    • Koehenkilöt, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin) eivät kelpaa
    • Tromboembolinen tapahtuma

• Potilaalla on hallitsemattomia ja merkittäviä sairauksia, erityisesti sellaisia, jotka liittyvät suureen perforaation tai fistelin muodostumisen riskiin, mukaan lukien:

  • Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • Aktiivinen ja oireenmukainen peptinen haavasairaus
    • Todisteet aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä absessista, maha-suolikanavan tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarpeen varalta ennen tutkimukseen tuloa.

  • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • Vatsan fisteli
    • Ruoansulatuskanavan perforaatio
    • Suolen tukkeuma tai mahalaukun ulostulon tukkeuma vatsansisäinen paise. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabosantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta ennen
  • Muut häiriöt, joihin liittyy suuri fistelin muodostumisriski, mukaan lukien perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia (PEG) putken asettaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoittuen, kohteet, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja henkilöt, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois sairauden uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, joita on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja henkilöt, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saapuva tapahtuma)
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Tutkittava ei pysty nielemään tabletteja
• Elinsiirto- tai kantasolusiirtohistoria
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon sairaus
• Koehenkilöt, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska XL184:llä (kabotsantinibi) voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia, ja nivolumabin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta hyvin. Koska imettävien imeväisten äidin hoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan XL184:llä (kabotsantinibi) tai nivolumabilla.