Test af kombinationen af ​​anti-cancer-lægemidlerne XL184 (Cabozantinib) og Nivolumab hos patienter med avanceret cancer og HIV

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år. Børn er udelukket fra denne undersøgelse, men vil være berettiget til fremtidige pædiatriske forsøg
• For sikkerhedskohorten med seks patienter skal forsøgspersonerne have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, der er metastatiske eller tilbagevendende og kræver palliativ systemisk behandling, for hvilken der er enten Food and Drug Administration (FDA) godkendte indikationer for XL184 (cabozantinib) eller nivolumab eller har mindst fase 2-data, der klart indikerer aktivitet (såsom nyrecellecarcinom [RCC], hepatocellulært carcinom [HCC], medullært thyreoideacarcinom [MTC], melanom, ikke-småcellet lungekræft [NSCLC], hoved- og halskræft , urothelial carcinom, småcellet lungecancer [SCLC], radioiod-refraktær differentieret skjoldbruskkirtelcancer, ovariecancer, kastrationsresistent prostatacarcinom [CRPC] og triple-negativ brystkræft [TNBC]). Forsøgspersonerne skal have progredieret eller være intolerante eller afvise systemisk behandling forbundet med klinisk signifikant overlevelsesfordel, hvis checkpointblokade ikke er en godkendt eller accepteret behandling. Ekspansionskohorten er begrænset til fag med KS. Histologisk, cytologisk og patologisk bekræftelse af KS er påkrævet
• Et hvilket som helst antal tidligere kræftbehandlinger vil være tilladt, inklusive behandlingsnaive forsøgspersoner. (Bemærk: For KS vil behandlingsnaive asymptomatiske forsøgspersoner være tilladt. Men behandlingsnaive KS-patienter med visceral symptomatisk sygdom eller kompliceret KS HHV 8-sygdom inklusive Castlemans sygdom vil blive udelukket og bør modtage standardbehandling i frontlinjen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Personer med andre tumorer end KS skal have evaluerbar sygdom
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (Hvis deltageren dog har Gilberts sygdom eller ukonjugeret hyperbilirubinæmi, der anses for at være sekundær til antiretroviral behandling, skal total bilirubin være =< 3 x ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 institutionel ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• CD4-tal >= 50/mcL
• Forsøgspersoner skal have kendt HIV-infektion som nedenfor: Serologisk dokumentation for HIV-infektion på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart, som bevist ved positiv enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), positiv Western blot eller enhver anden føderalt godkendt licenseret HIV-test. Alternativt kan denne dokumentation omfatte en registrering af, at en anden læge har dokumenteret, at deltageren har HIV-infektion baseret på tidligere ELISA og Western blot eller andre godkendte diagnostiske tests. Forsøgspersoner skal modtage passende pleje og behandling for HIV-infektion. En kvalificeret patient bør være i antiretroviral behandling (ART), som ikke er stærkt CYP3A4-hæmmende eller på anden måde forbudt i henhold til protokollen (f. lægemiddelinteraktioner), eller patienten skal konverteres til et af disse regimer, før forsøgsbehandling påbegyndes for at undgå dosismodulation af cabozantinib
• Forventet levetid på >= 12 uger
• For forsøgspersoner med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt, inklusive selvhelbredte tilfælde. For personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Forsøgspersoner med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

• Effekten af ​​nivolumab og XL184 (cabozantinib) på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicinen. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd) behøver ikke prævention

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Forsøgspersoner med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• For sikkerhedsindkøringskohorten er forsøgspersoner, der tidligere har modtaget XL184 (cabozantinib), PD-1/PD-L1-hæmmer eller VEGFR-hæmmer, ikke kvalificerede. Forudgående behandling med disse midler er tilladt for ekspansion KS-kohorten

• Forsøgspersoner på potente CYP3A4-hæmmende midler er ikke egnede, såsom:

  • Antiretroviral: ritonavir, cobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdin
  • Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
  • Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: conivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Diverse: Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pummeloer, stjernefrugter, eksotiske citrusfrugter eller grapefrugthybrider. Bemærk venligst, at for at opfylde berettigelseskravet har forsøgspersoner lov til at konvertere deres antiretrovirale medicin til en af ​​regimerne, der ikke inkluderer potente CYP3A4-hæmmende midler, når forsøgspersonerne har udviklet sig, er intolerante eller afviser den systemiske standardbehandling for deres fremskredne tumorer.

Forsøgspersoner skal modtage passende pleje og behandling for HIV-infektion, inklusive antiretroviral medicin, når det er klinisk indiceret (inklusive ingen ART) og bør være under pleje af en læge med erfaring i HIV-håndtering. Forsøgspersoner vil være berettigede, forudsat at der ikke er intentioner om at påbegynde behandling, eller at regimet har været stabilt i mindst 4 uger uden intention om at ændre regimet inden for 8 uger efter undersøgelsens start.

For at tilmelde sig undersøgelsen skal deltagerne være på den protokol accepterede ART, så længe de modtager XL184 (cabozantinib)

• Forsøgspersoner, der har haft cytotoksisk kemoterapi (inklusive cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller dem, der ikke er kommet sig efter uønskede bivirkninger hændelser (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • Til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller har igangværende komplikationer, eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
  • Til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Til ethvert andet sted inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forsøgspersoner skal enten være ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før indskrivning. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab eller XL184 (cabozantinib)
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har en primær hjernetumor, aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom. Personer med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller deltagere med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede. Personer med behandlet hjernemetastaser bør ikke tage enzym-inducerende antikonvulsive terapier (EIACD'er) inden for 2 uger efter registreringen, selvom ikke-enzym-inducerende antikonvulsive lægemidler såsom levetiracetam er tilladt. Neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling. Baseline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærkede CT- eller MRI-scanninger for deltagere med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelsen. Personer med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, hvis de ikke er symptomatiske, og læsionerne er mindre end 1 cm store. CNS-metastaser skal være stabile i mindst 4 uger, neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første behandling

• Forsøgspersonen har ukontrollerede og signifikante kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
  • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før behandling

    • Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogrammer (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er =< 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Ustabil angina pectoris
    • Klinisk signifikante hjertearytmier
    • Slag
    • Myokardieinfarkt
    • Personer med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalificerede
    • Tromboembolisk hændelse

• Individet har ukontrollerede og signifikante lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

  • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Aktiv og symptomatisk mavesår
    • Beviser for aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, GI obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før undersøgelsen starter.

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforation
    • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion intraabdominal absces. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før
  • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Personer med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, individer med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og personer med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Personer med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Personer med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og forsøgspersoner med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Historie om organtransplantation eller stamcelletransplantation
• Personer med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Emner med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi XL184 (cabozantinib) har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og virkningerne af nivolumab på det udviklende foster er ikke velkendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, skal amningen ophøre, hvis moderen behandles med XL184 (cabozantinib) eller nivolumab