Testare la combinazione dei farmaci antitumorali XL184 (Cabozantinib) e Nivolumab in pazienti con cancro avanzato e HIV

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni. I bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Per la coorte di sicurezza di sei pazienti, i soggetti devono avere tumori solidi avanzati istologicamente o citologicamente confermati che sono metastatici o ricorrenti e richiedono un trattamento sistemico palliativo, per i quali esistono indicazioni approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) per XL184 (cabozantinib) o nivolumab o avere almeno dati di fase 2 che indichino chiaramente l'attività (come carcinoma a cellule renali [RCC], carcinoma epatocellulare [HCC], carcinoma midollare della tiroide [MTC], melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule [NSCLC], carcinoma della testa e del collo , carcinoma uroteliale, carcinoma polmonare a piccole cellule [SCLC], carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo, carcinoma ovarico, carcinoma prostatico resistente alla castrazione [CRPC] e carcinoma mammario triplo negativo [TNBC]). I soggetti devono essere progrediti, o essere intolleranti, o rifiutare la terapia sistemica associata a un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo se il blocco del checkpoint non è un trattamento approvato o accettato. La coorte di espansione è limitata ai soggetti con KS. È richiesta la conferma istologica, citologica e patologica di KS
• Sarà consentito qualsiasi numero di precedenti terapie antitumorali, compresi i soggetti naive al trattamento. (Nota: per KS, saranno consentiti soggetti asintomatici ingenui al trattamento. Ma i soggetti con KS naive al trattamento con malattia sintomatica viscerale o malattia KS complicata da HHV 8 inclusa la malattia di Castleman saranno esclusi e dovrebbero ricevere lo standard di cura di prima linea)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• I soggetti con tumori diversi da KS devono avere una malattia valutabile
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (se, tuttavia, il partecipante ha la malattia di Gilbert o l'iperbilirubinemia non coniugata che è considerata secondaria alla terapia antiretrovirale, allora la bilirubina totale deve essere = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 ULN istituzionale O clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Conta CD4 >= 50/mcL
• I soggetti devono avere un'infezione da HIV nota come di seguito: Documentazione sierologica dell'infezione da HIV in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio, come evidenziato da saggio di immunoassorbimento enzimatico positivo (ELISA), Western blot positivo o qualsiasi altro test HIV autorizzato approvato a livello federale. In alternativa, questa documentazione può includere una registrazione che un altro medico ha documentato che il partecipante ha un'infezione da HIV basata su ELISA precedente e Western blot o altri test diagnostici approvati. I soggetti devono ricevere cure e trattamenti adeguati per l'infezione da HIV. Un paziente idoneo deve essere in terapia antiretrovirale (ART) che non inibisce fortemente il CYP3A4 o altrimenti proibito dal protocollo (ad es. interazioni farmaco-farmaco) o il paziente deve essere convertito a uno di questi regimi prima di iniziare la terapia sperimentale al fine di evitare la modulazione della dose di cabozantinib
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Per i soggetti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I soggetti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati, compresi i casi autocurati. Per i soggetti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

• Gli effetti di nivolumab e XL184 (cabozantinib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio della ricezione della prima dose del farmaco in studio. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione

  • Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i soggetti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Per la coorte run-in di sicurezza, i soggetti che hanno ricevuto in precedenza XL184 (cabozantinib), inibitore PD-1/PD-L1 o inibitore VEGFR non sono idonei. Il trattamento precedente con questi agenti è consentito per la coorte di espansione KS

• I soggetti che assumono potenti agenti inibitori del CYP3A4 non sono idonei, come:

  • Antiretrovirali: ritonavir, cobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdina
  • Antibiotici: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo
  • Antidepressivi: nefazodone
  • Antidiuretico: conivaptan
  • Gastrointestinale (GI): cimetidina, aprepitant
  • Epatite C: boceprevir, telaprevir
  • Varie: arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, carambola, agrumi esotici o ibridi di pompelmo Da notare che, per soddisfare i requisiti di idoneità, i soggetti possono convertire i loro farmaci antiretrovirali in uno dei regimi che non includono i potenti Gli agenti inibitori del CYP3A4, quando i soggetti sono progrediti, sono intolleranti o rifiutano la terapia sistemica standard per i loro tumori avanzati.

I soggetti devono ricevere cure e trattamenti appropriati per l'infezione da HIV, compresi i farmaci antiretrovirali, quando clinicamente indicato (inclusa l'assenza di ART) e devono essere seguiti da un medico esperto nella gestione dell'HIV. I soggetti saranno idonei a condizione che non vi sia alcuna intenzione di iniziare la terapia o che il regime sia rimasto stabile per almeno 4 settimane senza alcuna intenzione di modificare il regime entro 8 settimane dall'ingresso nello studio.

Per iscriversi allo studio, i partecipanti devono seguire il protocollo ART accettato fintanto che ricevono XL184 (cabozantinib)

• Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane, o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi eventi (EA) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:

  • Alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o ha complicazioni in corso, o è senza completo recupero e guarigione dalla precedente radioterapia
  • A metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • In qualsiasi altro centro(i) entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di =<10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o XL184 (cabozantinib)
• Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha un tumore cerebrale primario, metastasi cerebrali attive o malattia epidurale. Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate con radiazioni o radiochirurgia dell'intero cervello o partecipanti con malattia epidurale precedentemente trattata con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. I soggetti con metastasi cerebrali trattate non devono assumere terapie anticonvulsive induttori enzimatiche (EIACD) entro 2 settimane dalla registrazione, sebbene siano consentiti farmaci anticonvulsivi non induttori enzimatici come il levetiracetam. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per i partecipanti con metastasi cerebrali note. I soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate sono ammissibili se non sono sintomatici e le lesioni hanno dimensioni inferiori a 1 cm. Le metastasi del sistema nervoso centrale devono essere stabili per almeno 4 settimane, neurologicamente asintomatiche e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore in contatto con, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima del primo trattamento

• Il soggetto presenta disturbi cardiovascolari non controllati e significativi:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
  • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio

  • Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima del trattamento

    • Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è =< 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo

  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Angina pectoris instabile
    • Aritmie cardiache clinicamente significative
    • Colpo
    • Infarto miocardico
    • Soggetti con un filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono ammissibili
    • Evento tromboembolico

• Il soggetto presenta disturbi incontrollati e significativi, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Ulcera peptica attiva e sintomatica
    • L'evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale dovrebbe essere valutata per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio

  • Uno dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Fistola addominale
    • Perforazione gastrointestinale
    • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico ascesso intra-addominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima
  • Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio
• Devono essere esclusi i soggetti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono, ma non sono limitati a, soggetti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i soggetti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i soggetti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Soggetti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e soggetti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali
• Soggetti con malattia intercorrente incontrollata
• Soggetti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché XL184 (cabozantinib) ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e gli effetti di nivolumab sul feto in via di sviluppo non sono ben noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con XL184 (cabozantinib) o nivolumab