Testen van de combinatie van de antikankergeneesmiddelen XL184 (Cabozantinib) en nivolumab bij patiënten met gevorderde kanker en hiv

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar. Kinderen zijn uitgesloten van deze studie, maar komen in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Voor het veiligheidscohort van zes patiënten moeten proefpersonen histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren hebben die metastatisch of recidiverend zijn, en een palliatieve systemische behandeling vereisen, waarvoor er door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde indicaties zijn voor XL184 (cabozantinib) of nivolumab of ten minste fase 2-gegevens hebben die duidelijk wijzen op activiteit (zoals niercelcarcinoom [RCC], hepatocellulair carcinoom [HCC], medullair schildkliercarcinoom [MTC], melanoom, niet-kleincellige longkanker [NSCLC], hoofd-halskanker , urotheelcarcinoom, kleincellige longkanker [SCLC], radioactief jodium-refractaire gedifferentieerde schildklierkanker, eierstokkanker, castratieresistent prostaatcarcinoom [CRPC] en triple-negatieve borstkanker [TNBC]). Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt, of intolerant zijn, of weigeren systemische therapie geassocieerd met klinisch significant overlevingsvoordeel als checkpoint-blokkade geen goedgekeurde of geaccepteerde behandeling is. Het uitbreidingscohort is beperkt tot proefpersonen met KS. Histologische, cytologische en pathologische bevestiging van KS is vereist
• Elk aantal eerdere kankertherapieën zal worden toegestaan, inclusief behandelingsnaïeve patiënten. (Opmerking: voor KS zijn behandelingsnaïeve asymptomatische proefpersonen toegestaan. Maar behandelingsnaïeve KS-proefpersonen met viscerale symptomatische ziekte of gecompliceerde KS HHV 8-ziekte, waaronder de ziekte van Castleman, zullen worden uitgesloten en zouden standaard eerstelijnszorg moeten krijgen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Proefpersonen met andere tumoren dan KS moeten een evalueerbare ziekte hebben
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (Als de deelnemer echter de ziekte van Gilbert of ongeconjugeerde hyperbilirubinemie heeft die wordt beschouwd als secundair aan antiretrovirale therapie, dan moet het totale bilirubine =< 3 x ULN zijn)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 institutionele ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• CD4-telling >= 50/mcl
• Proefpersonen moeten HIV-infectie hebben gekend zoals hieronder: Serologische documentatie van HIV-infectie op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, zoals blijkt uit een positieve enzym-gekoppelde immunosorbent-assay (ELISA), positieve Western-blot of een andere federaal goedgekeurde gelicentieerde HIV-test. Als alternatief kan deze documentatie een record bevatten dat een andere arts heeft gedocumenteerd dat de deelnemer een HIV-infectie heeft op basis van eerdere ELISA en Western blot, of andere goedgekeurde diagnostische tests. Proefpersonen moeten passende zorg en behandeling krijgen voor HIV-infectie. Een in aanmerking komende patiënt moet een antiretrovirale therapie (ART) krijgen die niet sterk CYP3A4-remmend is of anderszins verboden door het protocol (bijv. geneesmiddeleninteracties) of de patiënt moet worden overgeschakeld op een van deze regimes voordat met de onderzoekstherapie wordt begonnen om dosismodulatie van cabozantinib te voorkomen
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Voor proefpersonen met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen, inclusief zelfgenezende gevallen. Proefpersonen met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

• De effecten van nivolumab en XL184 (cabozantinib) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Onderwerpen met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Voor het veiligheidsinloopcohort komen proefpersonen die eerder XL184 (cabozantinib), PD-1/PD-L1-remmer of VEGFR-remmer hebben gekregen niet in aanmerking. Voorafgaande behandeling met deze middelen is toegestaan ​​voor het expansie-KS-cohort

• Onderwerpen op krachtige CYP3A4-remmende middelen komen niet in aanmerking, zoals:

  • Antiretroviraal: ritonavir, cobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdine
  • Antibiotica: claritromycine, erytromycine, telitromycine, troleandomycine
  • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiureticum: conivaptan
  • Gastro-intestinaal (GI): cimetidine, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Diversen: Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en / of pummelo's, sterfruit, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden. Om aan de toelatingseis te voldoen, mogen proefpersonen hun antiretrovirale medicatie omzetten in een van de regimes zonder krachtige CYP3A4-remmende middelen, wanneer de proefpersonen gevorderd zijn, intolerant zijn of de standaard systemische therapie voor hun gevorderde tumoren afwijzen.

Proefpersonen moeten passende zorg en behandeling krijgen voor HIV-infectie, inclusief antiretrovirale medicatie, indien klinisch geïndiceerd (inclusief geen ART) en moeten onder de hoede staan ​​van een arts met ervaring in HIV-behandeling. Proefpersonen komen in aanmerking op voorwaarde dat het niet de bedoeling is om met de therapie te beginnen of het regime gedurende ten minste 4 weken stabiel is geweest zonder de intentie om het regime binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek te wijzigen.

Om deel te nemen aan het onderzoek, moeten de deelnemers het door het protocol geaccepteerde ART volgen zolang ze XL184 (cabozantinib) krijgen

• Proefpersonen die binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. voorvallen (AE's) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:

  • Aan de borstholte, de buik of het bekken binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of als er aanhoudende complicaties zijn, of als er geen volledig herstel en genezing is van eerdere bestralingstherapie
  • Bij bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen voor de eerste dosis studiebehandeling
  • Naar een andere plaats(en) binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Proefpersonen moeten ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van =< 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab of XL184 (cabozantinib)
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test >= 1,3 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft een primaire hersentumor, actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte. Patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met volledige hersenbestraling of radiochirurgie of deelnemers met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of chirurgie, die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voordat ze met de studiebehandeling beginnen, komen in aanmerking. Personen met behandelde hersenmetastasen mogen binnen 2 weken na registratie geen enzyminducerende anticonvulsieve therapieën (EIACD's) gebruiken, hoewel niet-enzyminducerende anticonvulsiva zoals levetiracetam zijn toegestaan. Neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​indien deze ten minste 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling is voltooid. Baseline beeldvorming van de hersenen met contrastversterkte CT- of MRI-scans voor deelnemers met bekende hersenmetastasen is vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen. Proefpersonen met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als ze niet symptomatisch zijn en de laesies kleiner zijn dan 1 cm. CZS-metastasen moeten stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken, neurologisch asymptomatisch en zonder behandeling met corticosteroïden op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste behandeling

• Het onderwerp heeft ongecontroleerde en significante cardiovasculaire aandoeningen:

  • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
  • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch, of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór de behandeling

    • Opmerking: Als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (EKG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF =< 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking

  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Instabiele angina pectoris
    • Klinisch significante hartritmestoornissen
    • Hartinfarct
    • Myocardinfarct
    • Proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking
    • Trombo-embolisch voorval

• De proefpersoon heeft ongecontroleerde en significante aandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

  • Een van de volgende zaken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Actieve en symptomatische maagzweerziekte
    • Bewijs van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen

  • Een van de volgende binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Abdominale fistel
    • Gastro-intestinale perforatie
    • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang intra-abdominaal abces. Opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden eerder is opgetreden
  • Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie
• Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en proefpersonen met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Proefpersonen met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Proefpersonen met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gehouden met lokale medicatie en proefpersonen met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• Geschiedenis van orgaantransplantatie of stamceltransplantatie
• Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Proefpersonen met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat XL184 (cabozantinib) het potentieel heeft voor teratogene of abortieve effecten, en de effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende foetus zijn niet goed bekend. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met XL184 (cabozantinib) of nivolumab