Testando a combinação dos medicamentos anticancerígenos XL184 (Cabozantinib) e Nivolumab em pacientes com câncer avançado e HIV

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos. As crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Para a coorte de segurança de seis pacientes, os indivíduos devem ter tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados que sejam metastáticos ou recorrentes e requeiram tratamento sistêmico paliativo, para o qual existem indicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para XL184 (cabozantinibe) ou nivolumabe ou têm pelo menos dados de fase 2 indicando claramente atividade (como carcinoma de células renais [RCC], carcinoma hepatocelular [CHC], carcinoma medular de tireoide [CMT], melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC], câncer de cabeça e pescoço , carcinoma urotelial, câncer de pulmão de pequenas células [CPPC], câncer de tireoide diferenciado refratário a radioiodo, câncer de ovário, carcinoma de próstata resistente à castração [CRPC] e câncer de mama triplo negativo [TNBC]). Os indivíduos devem ter progredido, ou são intolerantes, ou recusaram a terapia sistêmica associada a benefício de sobrevida clinicamente significativo se o bloqueio do checkpoint não for um tratamento aprovado ou aceito. A coorte de expansão é limitada a indivíduos com SK. A confirmação histológica, citológica e patológica do SK é necessária
• Qualquer número de terapias anteriores contra o câncer será permitido, incluindo indivíduos sem tratamento prévio. (Nota: Para SK, indivíduos assintomáticos virgens de tratamento serão permitidos. Mas os indivíduos KS sem tratamento prévio com doença sintomática visceral ou doença KS HHV 8 complicada, incluindo a doença de Castleman, serão excluídos e devem receber tratamento padrão de linha de frente)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Indivíduos com tumores diferentes do SK devem ter doença avaliável
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (Se, no entanto, o participante tiver doença de Gilbert ou hiperbilirrubinemia não conjugada considerada secundária à terapia antirretroviral, então a bilirrubina total deve ser =< 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 LSN institucional OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• contagem de CD4 >= 50/mcL
• Os indivíduos devem ter infecção por HIV conhecida conforme abaixo: Documentação sorológica de infecção por HIV a qualquer momento antes da entrada no estudo, conforme evidenciado por ensaio imunoenzimático positivo (ELISA), Western blot positivo ou qualquer outro teste de HIV licenciado aprovado pelo governo federal. Alternativamente, esta documentação pode incluir um registro de que outro médico documentou que o participante tem infecção por HIV com base em ELISA e Western blot prévios ou outros testes de diagnóstico aprovados. Os indivíduos devem receber cuidados e tratamento adequados para a infecção pelo HIV. Um paciente elegível deve estar em terapia antirretroviral (ART) que não seja fortemente inibidora do CYP3A4 ou proibida pelo protocolo (por exemplo, interações medicamentosas) ou o paciente deve ser convertido para um desses regimes antes de iniciar a terapia experimental para evitar a modulação da dose de cabozantinibe
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Para indivíduos com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado
• Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados, incluindo casos de autocura. Para indivíduos com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

• Os efeitos de nivolumab e XL184 (cabozantinib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento experimental. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do recebimento da primeira dose da medicação do estudo. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis indivíduos com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Para a coorte de avaliação de segurança, os indivíduos que receberam anteriormente XL184 (cabozantinibe), inibidor de PD-1/PD-L1 ou inibidor de VEGFR não são elegíveis. O tratamento prévio com esses agentes é permitido para a coorte de expansão KS

• Indivíduos em uso de agentes inibidores potentes do CYP3A4 são inelegíveis, como:

  • Antirretrovirais: ritonavir, cobicistate, indinavir, atazanavir, delavirdina
  • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressivos: nefazodona
  • Antidiurético: conivaptano
  • Gastrointestinais (GI): cimetidina, aprepitanto
  • Hepatite C: boceprevir, telaprevir
  • Diversos: Laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pummelos, carambola, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja. Agentes inibidores de CYP3A4, quando os indivíduos progrediram, são intolerantes ou recusam a terapia sistêmica padrão para seus tumores avançados.

Os indivíduos devem receber cuidados e tratamento adequados para a infecção pelo HIV, incluindo medicamentos antirretrovirais, quando clinicamente indicado (incluindo sem TARV) e devem estar sob os cuidados de um médico com experiência no tratamento do HIV. Os indivíduos serão elegíveis desde que não haja intenção de iniciar a terapia ou o regime esteja estável por pelo menos 4 semanas sem intenção de alterar o regime dentro de 8 semanas após a entrada no estudo.

Para se inscrever no estudo, os participantes devem estar no protocolo de TARV aceito desde que estejam recebendo XL184 (cabozantinibe)

• Indivíduos que receberam quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosouréias/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos eventos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • Para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem complicações contínuas, ou está sem recuperação completa e cura da radioterapia anterior
  • Para metástases ósseas ou cerebrais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Para qualquer outro local(is) dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de =< 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab ou XL184 (cabozantinib)
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem um tumor cerebral primário, metástases cerebrais ativas ou doença epidural. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou participantes com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que sejam assintomáticos e não necessitem de tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis. Indivíduos com metástase cerebral tratada não devem tomar terapias anticonvulsivas indutoras enzimáticas (EIACDs) dentro de 2 semanas após o registro, embora drogas anticonvulsivantes não indutoras enzimáticas, como o levetiracetam, sejam permitidas. A ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. A imagem cerebral basal com tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste para participantes com metástases cerebrais conhecidas é necessária para confirmar a elegibilidade. Indivíduos com metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas são elegíveis se não forem sintomáticos e as lesões tiverem menos de 1 cm de tamanho. As metástases do SNC devem estar estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, neurologicamente assintomáticas e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento

• O sujeito tem distúrbios cardiovasculares descontrolados e significativos:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
  • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo

  • O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes do tratamento

    • Nota: Se o QTcF inicial for > 500 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for =< 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Angina de peito instável
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
    • AVC
    • Infarto do miocárdio
    • Indivíduos com um filtro venoso (por ex. filtro de veia cava) não são elegíveis
    • Evento tromboembólico

• O sujeito tem distúrbios descontrolados e significativos, particularmente aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Úlcera péptica ativa e sintomática
    • Evidência de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, deve ser avaliada quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Fístula abdominal
    • Perfuração gastrointestinal
    • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido há mais de 6 meses
  • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo
• Devem ser excluídos os indivíduos com doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune que pode recorrer, que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistêmicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, indivíduos com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e indivíduos com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Indivíduos com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo corticosteróides fisiológicos, são elegíveis. Indivíduos com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e indivíduos com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• Histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco
• Indivíduos com doença intercorrente não controlada
• Indivíduos com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque XL184 (cabozantinibe) tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, e os efeitos de nivolumabe no feto em desenvolvimento não são bem conhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL184 (cabozantinibe) ou nivolumabe