進行がんおよび HIV 患者における抗がん剤 XL184 (カボザンチニブ) とニボルマブの組み合わせのテスト

包含基準:

• 年齢 >= 18 歳。 子供はこの研究から除外されていますが、将来の小児科試験の対象となります
• 6人の患者の安全性コホートの場合、被験者は組織学的または細胞学的に確認された転移性または再発性の進行性固形腫瘍を持っている必要があり、緩和的な全身治療が必要であり、食品医薬品局（FDA）が承認したXL184（カボザンチニブ）の適応症またはニボルマブまたは活性を明確に示す第 2 相データがある (腎細胞がん [RCC]、肝細胞がん [HCC]、甲状腺髄様がん [MTC]、メラノーマ、非小細胞肺がん [NSCLC]、頭頸部がんなど) 、尿路上皮がん、小細胞肺がん [SCLC]、放射性ヨウ素抵抗性の分化型甲状腺がん、卵巣がん、去勢抵抗性前立腺がん [CRPC]、およびトリプルネガティブ乳がん [TNBC])。 -チェックポイント遮断が承認または受け入れられた治療法でない場合、被験者は進行している、または不寛容である、または臨床的に有意な生存利益に関連する全身療法を拒否している必要があります。 拡張コホートは KS の被験者に限定されます。 KS の組織学的、細胞学的、および病理学的確認が必要です
• 未治療の被験者を含め、以前の癌治療の数に制限はありません。 (注: KS の場合、未治療の無症候性被験者は許可されます。 ただし、内臓症候性疾患またはキャッスルマン病を含む複雑な KS HHV 8 疾患を有する未治療の KS 被験者は除外され、最前線の標準治療を受ける必要があります)。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1（カルノフスキー> = 80％）
• -KS以外の腫瘍を有する被験者は、評価可能な疾患を持っている必要があります
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• -総ビリルビン=<1.5 x施設の正常上限（ULN）（ただし、参加者が抗レトロウイルス療法に続発すると考えられるギルバート病または非抱合型高ビリルビン血症を患っている場合、総ビリルビンは=<3 x ULNでなければなりません）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN
• クレアチニン =< 1.5 制度的 ULN またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 50 mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用する場合)
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• CD4 カウント >= 50/mCL
• 被験者は、以下のように HIV 感染を知っている必要があります: 研究登録前の任意の時点での HIV 感染の血清学的記録。これは、酵素免疫測定法 (ELISA) 陽性、ウエスタンブロット陽性、またはその他の連邦政府が承認した認可を受けた HIV テストによって証明されます。 あるいは、この文書には、以前の ELISA やウエスタンブロット、またはその他の承認された診断テストに基づいて、参加者が HIV 感染していることを別の医師が記録した記録が含まれる場合があります。 被験者は、HIV感染に対して適切なケアと治療を受けなければなりません。 適格な患者は、CYP3A4 を強く阻害しない抗レトロウイルス療法 (ART) を受けている必要があります。 または、カボザンチニブの用量調節を避けるために、治験治療を開始する前に患者をこれらのレジメンのいずれかに変更する必要があります
• -平均余命>= 12週間
• -慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある被験者の場合、HBVウイルス量は抑制療法で検出できない必要があります, 必要に応じて
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある被験者は、自己治癒例を含めて治療および治癒されている必要があります。 現在治療中のHCV感染者の場合、HCVウイルス量が検出できない場合は適格です
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者は、この試験に適格です

• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブと XL184 (カボザンチニブ) の影響は不明です。 このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 5 か月間は妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 -WOCBPは、試験薬の初回投与開始前72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOCBPで性的に活発な男性は、年間1％未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります. ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 7 か月間は避妊を遵守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（つまり、閉経後または外科的に不妊で無精子症の男性）は、避妊を必要としません。

  • 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の被験者も対象となります

除外基準:

• 安全性導入コホートでは、以前に XL184 (カボザンチニブ)、PD-1/PD-L1 阻害剤、または VEGFR 阻害剤を投与された被験者は不適格です。 これらの薬剤による前治療は、拡張KSコホートで許可されます

• 強力な CYP3A4 阻害剤を使用している被験者は、次のように不適格です。

  • 抗レトロウイルス薬：リトナビル、コビシスタット、インジナビル、アタザナビル、デラビルジン
  • 抗生物質：クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン
  • 抗真菌剤：イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール
  • 抗うつ薬：ネファゾドン
  • 抗利尿薬：コニバプタン
  • 胃腸（GI）：シメチジン、アプレピタント
  • C型肝炎：ボセプレビル、テラプレビル
  • その他：セビリアオレンジ、グレープフルーツ、またはグレープフルーツジュースおよび/またはパンメロ、スターフルーツ、エキゾチックな柑橘類、またはグレープフルーツのハイブリッド 注目すべきことに、適格要件を満たすために、被験者は抗レトロウイルス薬を強力なものを含まないレジメンの1つに変更することが許可されていますＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、対象が進行した場合、忍容性がないか、進行した腫瘍に対する標準的な全身療法を拒否する。

被験者は、抗レトロウイルス薬を含むHIV感染症の適切なケアと治療を受けなければならず、臨床的に必要な場合（ARTなしを含む）、HIV管理に精通した医師のケアを受けなければなりません。 被験者は、治療を開始する意図がない場合、またはレジメンが少なくとも4週間安定していて、試験開始後8週間以内にレジメンを変更する意図がない場合、適格となります。

研究に登録するには、XL184（カボザンチニブ）を受けている限り、参加者はARTを承認したプロトコルに参加する必要があります

• -細胞傷害性化学療法（治験中の細胞傷害性化学療法を含む）または生物学的薬剤（サイトカインまたは抗体など）を3週間以内に受けた被験者、または研究治療の最初の投与前6週間以内にニトロソウレア/マイトマイシンC、または有害から回復していない人4週間以上前に投与された薬剤によるイベント（AE）

• 被験者は放射線療法を受けています：

  • -研究治療の最初の投与前4週間以内に胸腔、腹部、または骨盤に、または進行中の合併症がある、または以前の放射線療法からの完全な回復と治癒がない
  • -研究治療の最初の投与前14日以内に骨または脳に転移する
  • 試験治療の初回投与前21日以内に他の部位へ
• -他の治験薬を受け取っている被験者
• -被験者は、コルチコステロイドを服用していないか、安定または減少している必要があります。登録前の少なくとも2週間は、1日あたり10 mg以下のプレドニゾン（または同等）の用量。 活動性自己免疫疾患がない場合は、吸入または局所ステロイドが許可されます
• -ニボルマブまたはXL184（カボザンチニブ）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト>= 1.3 x 試験治療の最初の投与前の7日以内の実験室ULN
• -被験者は、原発性脳腫瘍、活動性脳転移、または硬膜外疾患を患っています。 以前に全脳放射線または放射線手術で治療された脳転移のある被験者、または以前に放射線または手術で治療された硬膜外疾患の参加者で、無症候性であり、研究を開始する前に少なくとも2週間ステロイド治療を必要としない 研究治療は適格です。 脳転移の治療を受けている被験者は、登録から 2 週間以内に酵素誘発性抗けいれん療法 (EIACD) を服用してはなりませんが、レベチラセタムなどの非酵素誘発性抗けいれん薬は許可されています。 -脳転移の脳神経外科的切除または脳生検は、研究治療を開始する少なくとも3か月前に完了した場合に許可されます。 適格性を確認するには、既知の脳転移のある参加者の造影CTまたはMRIスキャンによるベースライン脳画像が必要です。 未治療の中枢神経系（CNS）転移のある被験者は、症状がなく、病変のサイズが1cm未満の場合に適格です。 -CNS転移は少なくとも4週間安定している必要があり、神経学的に無症候性であり、試験治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍

• 被験者は以下のいずれかを経験しています:

  • -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
  • -研究治療の最初の投与前の3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 mL）以上の赤血球の喀血
  • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
• -被験者には、キャビテーション肺病変のX線写真の証拠があります
• -被験者は、主要な血管に接触、浸潤、または包囲している腫瘍を持っています
• -被験者は、胃腸管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、または最初の治療の28日前までに気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する

• 被験者は制御不能で重大な心血管障害を持っています:

  • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
  • -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧（BP）> 140 mm Hg 収縮期、または > 90 mm Hg 拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療

  • -被験者は、治療前28日以内にフリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒で計算された修正QT間隔を持っています

    • 注: 最初の QTcF が 500 ミリ秒を超えることが判明した場合は、少なくとも 3 分間隔で 2 つの追加の心電図 (EKG) を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が =< 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たします。

  • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

    • 不安定狭心症
    • 臨床的に重大な不整脈
    • 脳卒中
    • 心筋梗塞
    • 静脈フィルターを使用している被験者 (例: 大静脈フィルター）は対象外
    • 血栓塞栓イベント

• 被験者は、特に穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む、制御されていない重大な障害を持っています。

  • 試験治療の初回投与前28日以内に以下のいずれか：

    • 活動性および症候性消化性潰瘍疾患
    • 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、消化管閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠は、研究に参加する前に追加の治療の潜在的な必要性について評価されるべきです

  • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

    • 腹部瘻
    • 消化管穿孔
    • 腸閉塞または胃出口閉塞 腹腔内膿瘍。 注: 6 か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります。
  • -経皮的内視鏡的胃瘻造設術（PEG）を含む瘻孔形成のリスクが高いその他の障害 試験治療の初回投与前3か月以内のチューブ留置
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性のある、再発する可能性のある活動的な自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴を持つ被験者は除外する必要があります。 これらには、免疫関連神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギランバレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ被験者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴のある被験者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の被験者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。 -関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群および乾癬のある被験者は、局所投薬で制御され、抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の被験者は、標的臓器の関与の存在と全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります。 -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録を許可されます（沈殿イベント）
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -被験者は錠剤を飲み込むことができません
• -臓器移植または幹細胞移植の歴史
• -制御されていない併発疾患のある被験者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況のある被験者
• XL184（カボザンチニブ）には催奇形性または流産作用の可能性があり、発育中の胎児に対するニボルマブの影響はよく知られていないため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親の治療に続発する授乳中の乳児に AE の未知の潜在的なリスクがあるため、母親が XL184 (カボザンチニブ) またはニボルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。