Prueba de la combinación de los medicamentos contra el cáncer XL184 (cabozantinib) y nivolumab en pacientes con cáncer avanzado y VIH

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años. Los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos
• Para la cohorte de seguridad de seis pacientes, los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente que sean metastásicos o recurrentes y requieran tratamiento sistémico paliativo, para los cuales existen indicaciones aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para XL184 (cabozantinib) o nivolumab o tener al menos datos de fase 2 que indiquen claramente la actividad (como carcinoma de células renales [RCC], carcinoma hepatocelular [HCC], carcinoma medular de tiroides [MTC], melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas [NSCLC], cáncer de cabeza y cuello) , carcinoma urotelial, cáncer de pulmón de células pequeñas [SCLC], cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radioactivo, cáncer de ovario, carcinoma de próstata resistente a la castración [CRPC] y cáncer de mama triple negativo [TNBC]). Los sujetos deben haber progresado, ser intolerantes o rechazar la terapia sistémica asociada con un beneficio de supervivencia clínicamente significativo si el bloqueo del punto de control no es un tratamiento aprobado o aceptado. La cohorte de expansión está limitada a sujetos con KS. Se requiere confirmación histológica, citológica y patológica de KS
• Se permitirá cualquier cantidad de terapias previas contra el cáncer, incluidos los sujetos sin tratamiento previo. (Nota: para el KS, se permitirán sujetos asintomáticos sin tratamiento previo. Pero los sujetos con KS sin tratamiento previo con enfermedad sintomática visceral o enfermedad KS HHV 8 complicada, incluida la enfermedad de Castleman, serán excluidos y deben recibir el estándar de atención de primera línea.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Los sujetos con tumores distintos al KS deben tener una enfermedad evaluable
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (si, sin embargo, el participante tiene la enfermedad de Gilbert o hiperbilirrubinemia no conjugada que se considera secundaria a la terapia antirretroviral, entonces la bilirrubina total debe ser =< 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 LSN institucional O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento de CD4 >= 50/mcL
• Los sujetos deben tener una infección por VIH conocida como se indica a continuación: Documentación serológica de infección por VIH en cualquier momento antes del ingreso al estudio, como lo demuestra un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) positivo, Western blot positivo o cualquier otra prueba de VIH con licencia aprobada por el gobierno federal. Alternativamente, esta documentación puede incluir un registro de que otro médico ha documentado que el participante tiene infección por VIH en base a ELISA y Western blot anteriores, u otras pruebas de diagnóstico aprobadas. Los sujetos deben recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por VIH. Un paciente elegible debe estar en terapia antirretroviral (TAR) que no inhiba fuertemente CYP3A4 o esté prohibida por el protocolo (p. interacciones farmacológicas) o el paciente debe convertirse a uno de estos regímenes antes de comenzar la terapia de investigación para evitar la modulación de la dosis de cabozantinib
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Para sujetos con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicada.
• Los sujetos con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados, incluidos los casos de autocuración. Para los sujetos con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Se desconocen los efectos de nivolumab y XL184 (cabozantinib) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al comienzo de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los sujetos con capacidad de decisión disminuida (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Para la cohorte de preinclusión de seguridad, los sujetos que hayan recibido previamente XL184 (cabozantinib), inhibidor de PD-1/PD-L1 o inhibidor de VEGFR no son elegibles. Se permite el tratamiento previo con estos agentes para la cohorte KS de expansión

• Los sujetos que toman agentes inhibidores potentes de CYP3A4 no son elegibles, como:

  • Antirretrovirales: ritonavir, cobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdina
  • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepresivos: nefazodona
  • Antidiurético: conivaptán
  • Gastrointestinal (GI): cimetidina, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Varios: Naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, carambola, frutas cítricas exóticas o híbridos de toronja Cabe destacar que, para cumplir con el requisito de elegibilidad, los sujetos pueden convertir sus medicamentos antirretrovirales a uno de los regímenes que no incluyen potentes Agentes inhibidores de CYP3A4, cuando los sujetos han progresado, son intolerantes o rechazan la terapia sistémica estándar para sus tumores avanzados.

Los sujetos deben recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por el VIH, incluidos los medicamentos antirretrovirales, cuando esté clínicamente indicado (incluido el TAR) y deben estar bajo el cuidado de un médico con experiencia en el manejo del VIH. Los sujetos serán elegibles siempre que no haya intención de iniciar la terapia o el régimen haya sido estable durante al menos 4 semanas sin intención de cambiar el régimen dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio.

Para inscribirse en el estudio, los participantes deben estar en el TAR aceptado por el protocolo siempre que estén recibiendo XL184 (cabozantinib)

• Sujetos que hayan recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de las reacciones adversas. eventos (EA) debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • En la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tiene complicaciones en curso, o no se ha recuperado ni sanado por completo de la radioterapia previa.
  • Metástasis óseas o cerebrales en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • A cualquier otro sitio dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de =< 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab o XL184 (cabozantinib)
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene un tumor cerebral primario, metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural. Son elegibles los sujetos con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o los participantes con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que estén asintomáticos y no requieran tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los sujetos con metástasis cerebral tratada no deben tomar terapias anticonvulsivas inductoras de enzimas (EIACD, por sus siglas en inglés) dentro de las 2 semanas posteriores al registro, aunque se permiten medicamentos anticonvulsivos no inductores de enzimas, como el levetiracetam. Se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o la biopsia cerebral si se completan al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio. Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste para participantes con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad. Los sujetos con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas son elegibles si no son sintomáticos y las lesiones miden menos de 1 cm. Las metástasis del SNC deben permanecer estables durante al menos 4 semanas, neurológicamente asintomáticas y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento.

• El sujeto tiene trastornos cardiovasculares significativos y no controlados:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
  • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores al tratamiento

    • Nota: Si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (EKG) adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es =< 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Angina de pecho inestable
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
    • Ataque
    • Infarto de miocardio
    • Sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles
    • Evento tromboembólico

• El sujeto tiene trastornos significativos y no controlados, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Enfermedad de úlcera péptica activa y sintomática
    • La evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, debe evaluarse por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • fístula abdominal
    • perforación gastrointestinal
    • Absceso intraabdominal por obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.
  • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio
• Deben excluirse los sujetos con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, sujetos con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los sujetos con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los sujetos con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Sujetos con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y sujetos con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para detectar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre
• Sujetos con enfermedad intercurrente no controlada
• Sujetos con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque XL184 (cabozantinib) tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos, y los efectos de nivolumab en el feto en desarrollo no se conocen bien. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con XL184 (cabozantinib) o nivolumab