Az XL184 (cabozantinib) és a nivolumab rákellenes szerek kombinációjának tesztelése előrehaladott rákos és HIV-betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év. A gyermekeket kizárják ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra
• A hat betegből álló biztonsági kohorsz esetében az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szilárd daganatokkal kell rendelkezniük, amelyek áttétesek vagy visszatérőek, és palliatív szisztémás kezelést igényelnek, amelyre vagy a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott XL184 (kabozantinib) vagy nivolumab, vagy legalább a 2. fázisú adatok egyértelműen jelzik az aktivitást (például vesesejtes karcinóma [RCC], hepatocelluláris karcinóma [HCC], velős pajzsmirigy karcinóma [MTC], melanoma, nem-kissejtes tüdőrák [NSCLC], fej-nyakrák , uroteliális karcinóma, kissejtes tüdőrák [SCLC], radiojód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák, petefészekrák, kasztráció-rezisztens prosztatarák [CRPC] és tripla-negatív emlőrák [TNBC]). Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük, intoleranciának kell lenniük, vagy vissza kell utasítaniuk a klinikailag jelentős túlélési előnyökkel járó szisztémás terápiát, ha az ellenőrzési pontok blokkolása nem jóváhagyott vagy elfogadott kezelés. A bővítési kohorsz a KS-ben szenvedő alanyokra korlátozódik. A KS szövettani, citológiai és patológiás megerősítése szükséges
• Bármilyen számú korábbi rákterápia megengedett, beleértve a korábban még nem kezelt alanyokat is. (Megjegyzés: KS esetében a kezelésben korábban nem részesült, tünetmentes alanyok is megengedettek. De a kezelésben nem részesült, zsigeri tünetekkel járó betegségben vagy szövődményes KS HHV 8 betegségben, beleértve a Castleman-kórt is, a kezelésben nem részesülő alanyok kizárásra kerülnek, és elsőrendű standard ellátásban kell részesülniük.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• A KS-től eltérő daganatos betegeknek értékelhető betegségben kell lenniük
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (ha azonban a résztvevőnek Gilbert-kórja vagy nem konjugált hiperbilirubinémiája van, amely az antiretrovirális terápia miatt másodlagosnak tekinthető, akkor az összbilirubin értékének =<< 3 x ULN-nek kell lennie)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Kreatinin =< 1,5 intézményi ULN VAGY kreatinin-clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alkalmazása esetén)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• CD4-szám >= 50/mcL
• Az alanyoknak az alábbiak szerint ismerniük kell a HIV-fertőzést: A HIV-fertőzés szerológiai dokumentációja a vizsgálatba való belépés előtt bármikor, pozitív enzim-kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA), pozitív Western-blot-vizsgálattal vagy bármely más szövetségileg jóváhagyott engedélyezett HIV-teszttel igazolva. Alternatív megoldásként ez a dokumentáció tartalmazhat egy feljegyzést arról, hogy egy másik orvos korábbi ELISA és Western blot vagy más jóváhagyott diagnosztikai tesztek alapján dokumentálta, hogy a résztvevő HIV-fertőzött. Az alanyoknak megfelelő ellátásban és kezelésben kell részesülniük a HIV-fertőzés miatt. A jogosult betegnek retrovírusellenes terápiában (ART) kell részesülnie, amely nem erősen gátolja a CYP3A4-et vagy más módon nem tiltja a protokoll (pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások), vagy a beteget ezen kezelési rendek valamelyikére kell átállítani a vizsgálati terápia megkezdése előtt a kabozantinib dózismódosításának elkerülése érdekében
• Várható élettartam >= 12 hét
• Azoknál az alanyoknál, akiknél krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek kimutathatatlannak kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat az alanyokat, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni kell és meg kell gyógyítani, beleértve az öngyógyító eseteket is. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzött alanyok akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Azok az alanyok, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.

• A nivolumab és az XL184 (kabozantinib) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást

  • Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) alanyok is jogosultak lesznek, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• A biztonsági bevezető kohorszba azok az alanyok, akik korábban XL184-et (kabozantinib), PD-1/PD-L1 inhibitort vagy VEGFR-gátlót kaptak, nem alkalmasak. Ezekkel a szerekkel az expanziós KS-kohorsz esetében megengedett az előzetes kezelés

• Az erős CYP3A4-gátló szereket szedő alanyok nem alkalmasak, mint például:

  • Antiretrovirális: ritonavir, kobicisztát, indinavir, atazanavir, delavirdin
  • Antibiotikumok: klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin
  • Gombaellenes szerek: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, pozakonazol
  • Antidepresszánsok: nefazodon
  • Antidiuretikum: konivaptán
  • Gasztrointesztinális (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Vegyes: sevillai narancs, grapefruit vagy grapefruitlé és/vagy pummelók, csillaggyümölcs, egzotikus citrusfélék vagy grapefruit hibridek. Megjegyzendő, hogy a jogosultsági követelmények teljesítése érdekében az alanyok átállíthatják antiretrovirális gyógyszereiket olyan kezelési módok valamelyikére, amelyek nem tartalmazzák a hatásos gyógyszereket. CYP3A4-gátló szerek, ha az alanyok előrehaladott állapotban vannak, intoleránsak, vagy elutasítják az előrehaladott daganatok szokásos szisztémás terápiáját.

Az alanyoknak megfelelő ellátásban és kezelésben kell részesülniük a HIV-fertőzés miatt, beleértve az antiretrovirális gyógyszereket is, ha klinikailag indokolt (beleértve az ART hiányát), és a HIV kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell lenniük. Az alanyok akkor jogosultak a részvételre, ha nem szándékoznak terápiát kezdeni, vagy a kezelési rend legalább 4 hétig stabil, és a vizsgálatba való belépéstől számított 8 héten belül nem áll szándékában a kezelési rend megváltoztatása.

A vizsgálatba való beiratkozáshoz a résztvevőknek az ART által elfogadott protokollban kell lenniük mindaddig, amíg XL184-et (kabozantinib) kapnak.

• Azok az alanyok, akik citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokinek vagy antitestek) kaptak 3 héten belül, vagy nitrozoureát/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy akik nem gyógyultak meg a káros hatásokból. több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti események (AE).

• Az alany sugárterápiában részesült:

  • a mellüregbe, a hasüregbe vagy a medencébe a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül, vagy folyamatos szövődményei vannak, vagy nem gyógyul meg és nem gyógyul meg a korábbi sugárkezelésből
  • A csont- vagy agyi metasztázisokra a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
  • Bármely más helyre a vizsgálati kezelés első adagja előtt 21 napon belül
• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálószert kapnak
• Az alanyoknak vagy nem kell szedniük kortikoszteroidokat, vagy napi =< 10 mg prednizont (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő adagot kell kapniuk legalább 2 hétig a felvétel előtt. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek
• A nivolumabhoz vagy az XL184-hez (kabozantinib) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az alany protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) tesztje >= 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül
• Az alanynak primer agydaganata van, aktív agyi metasztázisai vagy epidurális betegsége van. A korábban teljes agyi besugárzással vagy sugársebészettel kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok, vagy korábban besugárzással vagy műtéttel kezelt epidurális betegségben szenvedők, akik tünetmentesek és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 2 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A kezelt agyi metasztázisban szenvedő betegek nem vehetnek részt enzimindukáló görcsoldó terápiákban (EIACD) a regisztrációt követő 2 héten belül, bár a nem enzimindukáló görcsoldó szerek, például a levetiracetám megengedettek. Az agyi metasztázisok idegsebészeti eltávolítása vagy agybiopszia megengedett, ha legalább 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejeződött. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében kontrasztanyagos CT- vagy MRI-vizsgálattal végzett kiindulási agyi képalkotás szükséges a jogosultság megerősítéséhez. A kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha nem tünetek, és a léziók mérete 1 cm-nél kisebb. A központi idegrendszeri metasztázisoknak legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük, neurológiailag tünetmentesnek és kortikoszteroid-kezelés nélkül a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi metasztázisuk, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül
  • >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
• Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
• Az alanynak daganata van, amely érintkezésben van bármely nagyobb vérerrel, behatol vagy beburkolja azokat
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra az első kezelést megelőző 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan és jelentős szív- és érrendszeri rendellenességekkel rendelkezik:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában
  • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, mint tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül

  • Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma > 500 ms a kezelés előtti 28 napon belül

    • Megjegyzés: Ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további elektrokardiogramot (EKG) kell végezni, legalább 3 perces különbséggel. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga =< 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • Instabil angina pectoris
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
    • Stroke
    • Miokardiális infarktus
    • Vénás szűrővel rendelkező személyek (pl. vena cava filter) nem jogosultak
    • Thromboemboliás esemény

• Az alanynak ellenőrizetlen és jelentős rendellenességei vannak, különösen olyanok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatához kapcsolódnak, beleértve:

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül:

    • Aktív és tüneti peptikus fekélybetegség
    • A vizsgálat megkezdése előtt értékelni kell az aktív vagy akut divertikulitisz, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás és hasi carcinomatosis bizonyítékait, amelyek a bélperforáció ismert kockázati tényezői.

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • Hasi fisztula
    • Gasztrointesztinális perforáció
    • Bélelzáródás vagy gyomorkivezetési elzáródás intraabdominalis tályog. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal korábban jelentkezett.
  • A sipolyképződés magas kockázatával összefüggő egyéb rendellenességek, beleértve a perkután endoszkópos gastrostomiás (PEG) tubus behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül
• Ki kell zárni azokat az alanyokat, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan az alanyok, akiknek az anamnézisében immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat az alanyokat, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligóban, endokrin hiányosságban, beleértve a pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegeket, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is. A rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint pozitív szerológiájú, például antinukleáris antitestekkel (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestekkel rendelkező alanyoknál értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett az alanyok felvétele (kiváltó esemény)
• Jelentősebb műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Szervátültetés vagy őssejt-transzplantáció története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok
• Pszichiátriai betegségben szenvedő/társadalmi helyzetekben szenvedő alanyok, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az XL184 (cabozantinib) potenciálisan teratogén vagy abortuszt okoz, és a nivolumabnak a fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát XL184-gyel (kabozantinib) vagy nivolumabbal kezelik.