Testování kombinace protirakovinných léků XL184 (Cabozantinib) a nivolumabu u pacientů s pokročilou rakovinou a HIV

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let. Děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• V bezpečnostní kohortě šesti pacientů musí mít subjekty histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory, které jsou metastatické nebo recidivující, a vyžadují paliativní systémovou léčbu, pro kterou existují buď schválené indikace pro XL184 (cabozantinib) Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nebo nivolumab nebo mají údaje alespoň z fáze 2 jasně ukazující aktivitu (jako je karcinom ledviny [RCC], hepatocelulární karcinom [HCC], medulární karcinom štítné žlázy [MTC], melanom, nemalobuněčný karcinom plic [NSCLC], rakovina hlavy a krku uroteliální karcinom, malobuněčný karcinom plic [SCLC], diferencovaný karcinom štítné žlázy refrakterní na radiojód, karcinom vaječníků, kastračně rezistentní karcinom prostaty [CRPC] a triple-negativní karcinom prsu [TNBC]). Subjekty musí progredovat nebo netolerovat nebo odmítnout systémovou terapii spojenou s klinicky významným přínosem pro přežití, pokud blokáda kontrolních bodů není schválenou nebo akceptovanou léčbou. Expanzní kohorta je omezena na subjekty s KS. Je vyžadováno histologické, cytologické a patologické potvrzení KS
• Bude povolen jakýkoli počet předchozích terapií rakoviny, včetně subjektů dosud neléčených. (Poznámka: U KS bude povolena léčba naivních asymptomatických subjektů. Ale léčba naivních subjektů s KS s viscerálním symptomatickým onemocněním nebo komplikovaným onemocněním KS HHV 8 včetně Castlemanovy choroby bude vyloučena a měla by se jim dostat standardní péče v první linii)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky >= 80 %)
• Subjekty s nádory jinými než KS musí mít vyhodnotitelné onemocnění
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (Pokud však účastník trpí Gilbertovou chorobou nebo nekonjugovanou hyperbilirubinémií, která je považována za sekundární po antiretrovirové léčbě, pak musí být celkový bilirubin =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 ústavní ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Počet CD4 >= 50/mcl
• Subjekty musí mít známou infekci HIV, jak je uvedeno níže: Sérologická dokumentace infekce HIV kdykoli před vstupem do studie, o čemž svědčí pozitivní enzymatický imunosorbentní test (ELISA), pozitivní Western blot nebo jakýkoli jiný federálně schválený licencovaný test na HIV. Alternativně může tato dokumentace obsahovat záznam, že jiný lékař zdokumentoval, že účastník má infekci HIV na základě předchozích testů ELISA a Western blot nebo jiných schválených diagnostických testů. Subjektům musí být poskytnuta vhodná péče a léčba infekce HIV. Vhodný pacient by měl být na antiretrovirové terapii (ART), která silně neinhibuje CYP3A4 ani ji protokol jinak nezakazuje (např. lékové interakce) nebo pacient musí být převeden na jeden z těchto režimů před zahájením zkoumané léčby, aby se zabránilo modulaci dávky cabozantinibu
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• U jedinců s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Subjekty s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musely být léčeny a vyléčeny, včetně případů, kdy se vyléčili sami. Pro subjekty s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu

• Účinky nivolumabu a XL184 (cabozantinibu) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před zahájením podávání první dávky studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Subjekty se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), které mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka, budou také způsobilé.

Kritéria vyloučení:

• Pro bezpečnostní zaváděcí kohortu nejsou vhodní jedinci, kteří dříve dostávali XL184 (cabozantinib), inhibitor PD-1/PD-L1 nebo inhibitor VEGFR. Předchozí léčba těmito látkami je povolena pro expanzní kohortu KS

• Subjekty užívající silné látky inhibující CYP3A4 nejsou způsobilé, jako například:

  • Antiretrovirová léčiva: ritonavir, kobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdin
  • Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
  • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepresiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: conivaptan
  • Gastrointestinální (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitida C: boceprevir, telaprevir
  • Různé: Sevillské pomeranče, grapefruit nebo grapefruitový džus a/nebo pummelos, hvězdicové plody, exotické citrusové plody nebo hybridy grapefruitu Je třeba poznamenat, že pro splnění požadavku způsobilosti je subjektům povoleno převést své antiretrovirové léky na jeden z režimů, které nezahrnují účinné Činidla inhibující CYP3A4, když subjekty progredují, netolerují nebo odmítají standardní systémovou terapii pro své pokročilé nádory.

Subjektům musí být poskytnuta vhodná péče a léčba infekce HIV, včetně antiretrovirových léků, pokud je to klinicky indikováno (včetně žádné ART) a měli by být v péči lékaře se zkušenostmi s léčbou HIV. Subjekty budou způsobilé za předpokladu, že není záměr zahájit terapii nebo režim byl stabilní po dobu alespoň 4 týdnů bez úmyslu režim měnit během 8 týdnů po vstupu do studie.

Aby se účastníci mohli zapsat do studie, měli by být na protokolu přijatém ART, dokud dostávají XL184 (cabozantinib)

• Jedinci, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii (včetně zkoumané cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků příhod (AE) způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• Subjekt podstoupil radiační terapii:

  • Do hrudní dutiny, břicha nebo pánve během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, nebo má pokračující komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení po předchozí radiační terapii
  • Do kostních nebo mozkových metastáz během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Na jakékoli jiné místo (místa) během 21 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekty, které dostávají jiné vyšetřovací látky
• Subjekty musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo XL184 (cabozantinib)
• Subjekt má test protrombinového času (PT) / mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má primární mozkový nádor, aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění. Subjekty s mozkovými metastázami dříve léčenými ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo účastníci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou asymptomatičtí a nevyžadují léčbu steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí. Subjekty s léčenými metastázami v mozku by neměly užívat enzymy indukující antikonvulzivní terapie (EIACD) do 2 týdnů od registrace, i když jsou povoleny neenzymové antikonvulzivní léky, jako je levetiracetam. Neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby. K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI s kontrastem u účastníků se známými mozkovými metastázami. Subjekty s neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou vhodné, pokud nejsou symptomatické a léze jsou menší než 1 cm. Metastázy do CNS by měly být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo ji obklopuje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před prvním ošetřením

• Subjekt má nekontrolované a významné kardiovaskulární poruchy:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu
  • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby

  • Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před léčbou

    • Poznámka: Pokud je zjištěno, že počáteční QTcF je > 500 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • Nestabilní angina pectoris
    • Klinicky významné srdeční arytmie
    • Mrtvice
    • Infarkt myokardu
    • Subjekty s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilé
    • Tromboembolická událost

• Subjekt má nekontrolované a významné poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

  • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby:

    • Aktivní a symptomatická vředová choroba
    • Důkazy aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, GI obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měly být před vstupem do studie vyhodnoceny z hlediska možné potřeby další léčby

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • Břišní píštěl
    • Gastrointestinální perforace
    • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci
  • Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie
• Je třeba vyloučit subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat a které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na subjekty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, syndromu Guillain-Barre, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a jedinci s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Subjekty s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů jsou způsobilé. Subjekty s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolované topickou medikací a subjekty s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měly být vyšetřeny na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý. Subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče (urychlující příhoda).
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Historie transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Subjekty s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože XL184 (cabozantinib) má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky a účinky nivolumabu na vyvíjející se plod nejsou dobře známy. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena XL184 (cabozantinib) nebo nivolumabem.