Test de l'association des médicaments anticancéreux XL184 (Cabozantinib) et Nivolumab chez des patients atteints d'un cancer avancé et du VIH

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans. Les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Pour la cohorte de sécurité de six patients, les sujets doivent avoir des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, métastatiques ou récurrentes, et nécessitant un traitement systémique palliatif, pour lesquelles il existe des indications approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour XL184 (cabozantinib) ou nivolumab ou avoir au moins des données de phase 2 indiquant clairement une activité (comme le carcinome à cellules rénales [RCC], le carcinome hépatocellulaire [HCC], le carcinome médullaire de la thyroïde [MTC], le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules [NSCLC], le cancer de la tête et du cou) , carcinome urothélial, cancer du poumon à petites cellules [SCLC], cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif, cancer de l'ovaire, carcinome de la prostate résistant à la castration [CRPC] et cancer du sein triple négatif [TNBC]). Les sujets doivent avoir progressé, ou être intolérants, ou refuser un traitement systémique associé à un bénéfice de survie cliniquement significatif si le blocage des points de contrôle n'est pas un traitement approuvé ou accepté. La cohorte d'expansion est limitée aux sujets atteints de SK. Une confirmation histologique, cytologique et pathologique du SK est requise
• N'importe quel nombre de thérapies anticancéreuses antérieures sera autorisé, y compris les sujets naïfs de traitement. (Remarque : pour le SK, les sujets asymptomatiques naïfs de traitement seront autorisés. Mais les sujets SK naïfs de traitement avec une maladie symptomatique viscérale ou une maladie SK HHV 8 compliquée, y compris la maladie de Castleman, seront exclus et devraient recevoir la norme de soins de première ligne)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Les sujets atteints de tumeurs autres que le SK doivent avoir une maladie évaluable
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (Si, toutefois, le participant est atteint de la maladie de Gilbert ou d'une hyperbilirubinémie non conjuguée considérée comme secondaire au traitement antirétroviral, alors la bilirubine totale doit être =< 3 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Nombre de CD4 >= 50/mcL
• Les sujets doivent avoir une infection par le VIH connue comme ci-dessous : documentation sérologique de l'infection par le VIH à tout moment avant l'entrée à l'étude, comme en témoigne un dosage immuno-enzymatique positif (ELISA), un Western blot positif ou tout autre test de dépistage du VIH agréé par le gouvernement fédéral. Alternativement, cette documentation peut inclure un dossier indiquant qu'un autre médecin a documenté que le participant est infecté par le VIH sur la base d'ELISA et de Western blot antérieurs, ou d'autres tests de diagnostic approuvés. Les sujets doivent recevoir des soins et un traitement appropriés pour l'infection par le VIH. Un patient éligible doit être sous traitement antirétroviral (ART) qui n'inhibe pas fortement le CYP3A4 ou autrement interdit par le protocole (par ex. interactions médicamenteuses) ou le patient doit être converti à l'un de ces régimes avant de commencer le traitement expérimental afin d'éviter une modulation de la dose de cabozantinib
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Pour les sujets présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les sujets ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris, y compris les cas auto-guéris. Pour les sujets infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable
• Les sujets atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

• Les effets du nivolumab et du XL184 (cabozantinib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose de médicament expérimental. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début de la réception de la première dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les sujets ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Pour la cohorte de rodage de sécurité, les sujets qui ont déjà reçu du XL184 (cabozantinib), un inhibiteur de PD-1/PD-L1 ou un inhibiteur de VEGFR ne sont pas éligibles. Un traitement préalable avec ces agents est autorisé pour la cohorte d'expansion du SK

• Les sujets prenant des agents inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas éligibles, tels que :

  • Antirétroviral : ritonavir, cobicistat, indinavir, atazanavir, delavirdine
  • Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, troléandomycine
  • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole
  • Antidépresseurs : néfazodone
  • Antidiurétique : conivaptan
  • Gastro-intestinal (GI) : cimétidine, aprépitant
  • Hépatite C : bocéprévir, télaprévir
  • Divers : Oranges de Séville, pamplemousse ou jus de pamplemousse et/ou pomelos, carambole, agrumes exotiques ou hybrides de pamplemousse Les agents inhibiteurs du CYP3A4, lorsque les sujets ont progressé, sont intolérants ou refusent le traitement systémique standard pour leurs tumeurs avancées.

Les sujets doivent recevoir des soins et un traitement appropriés pour l'infection par le VIH, y compris des médicaments antirétroviraux, lorsque cela est cliniquement indiqué (y compris l'absence de TAR) et doivent être suivis par un médecin expérimenté dans la gestion du VIH. Les sujets seront éligibles à condition qu'il n'y ait aucune intention d'initier le traitement ou que le régime soit stable depuis au moins 4 semaines sans intention de modifier le régime dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude.

Pour s'inscrire à l'étude, les participants doivent être sur le protocole ART accepté tant qu'ils reçoivent XL184 (cabozantinib)

• Sujets ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou ceux qui n'ont pas récupéré d'effets indésirables événements (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant

• Le sujet a reçu une radiothérapie :

  • À la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou a des complications en cours, ou n'a pas complètement récupéré et guéri de la radiothérapie antérieure
  • Aux métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Vers tout autre site dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de =< 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à nivolumab ou XL184 (cabozantinib)
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT)> = 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a une tumeur cérébrale primaire, des métastases cérébrales actives ou une maladie épidurale. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie ou les participants atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées ne doivent pas prendre de thérapies anticonvulsives inductrices d'enzymes (EIACD) dans les 2 semaines suivant l'enregistrement, bien que les médicaments anticonvulsifs non inducteurs d'enzymes tels que le lévétiracétam soient autorisés. La résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude. Une imagerie cérébrale de base avec tomodensitométrie ou IRM à contraste amélioré pour les participants présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité. Les sujets présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées sont éligibles s'ils ne sont pas symptomatiques et si les lésions mesurent moins de 1 cm. Les métastases du SNC doivent être stables pendant au moins 4 semaines, neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à café (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant le premier traitement

• Le sujet présente des troubles cardiovasculaires non contrôlés et importants :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
  • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude

  • Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant le traitement

    • Remarque : Si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux électrocardiogrammes (EKG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est =< 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard

  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Angine de poitrine instable
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
    • Accident vasculaire cérébral
    • Infarctus du myocarde
    • Les sujets avec un filtre veineux (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles
    • Événement thromboembolique

• Le sujet présente des troubles non contrôlés et importants, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

  • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Ulcère peptique actif et symptomatique
    • Les preuves de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évaluées pour déterminer la nécessité potentielle d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude

  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Fistule abdominale
    • Perforation gastro-intestinale
    • Obstruction intestinale ou obstruction de la sortie gastrique abcès intra-abdominal. Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant
  • Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Les sujets atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les sujets ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les sujets ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome phospholipidique doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les sujets atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les sujets avec une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Antécédents de greffe d'organe ou de greffe de cellules souches
• Sujets avec une maladie intercurrente non contrôlée
• Sujets souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le XL184 (cabozantinib) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs, et les effets du nivolumab sur le fœtus en développement ne sont pas bien connus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par XL184 (cabozantinib) ou nivolumab