Testowanie kombinacji leków przeciwnowotworowych XL184 (kabozantynib) i niwolumabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem i HIV

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat. Dzieci są wykluczone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• W kohorcie bezpieczeństwa sześciu pacjentów pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite, które dają przerzuty lub nawroty i wymagają paliatywnego leczenia ogólnoustrojowego, dla którego istnieją wskazania zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) dla XL184 (kabozantynib) lub niwolumab lub mają dane co najmniej fazy 2 wyraźnie wskazujące na jego działanie (takie jak rak nerkowokomórkowy [RCC], rak wątrobowokomórkowy [HCC], rak rdzeniasty tarczycy [MTC], czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc [NSCLC], rak głowy i szyi rak urotelialny, drobnokomórkowy rak płuc [SCLC], zróżnicowany rak tarczycy oporny na działanie jodu promieniotwórczego, rak jajnika, rak prostaty oporny na kastrację [CRPC] i potrójnie ujemny rak piersi [TNBC]). Pacjenci muszą mieć progresję lub nietolerancję lub odmówić terapii ogólnoustrojowej związanej z klinicznie istotną korzyścią w zakresie przeżycia, jeśli blokada punktów kontrolnych nie jest zatwierdzonym lub zaakceptowanym leczeniem. Rozszerzona kohorta jest ograniczona do osób z KS. Wymagane jest histologiczne, cytologiczne i patologiczne potwierdzenie KS
• Dozwolona będzie dowolna liczba wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, w tym pacjentów nieleczonych wcześniej. (Uwaga: w przypadku KS dopuszcza się leczenie pacjentów bezobjawowych, którzy nie byli wcześniej leczeni. Ale nieleczeni pacjenci z KS z objawami trzewnymi lub powikłaną chorobą KS HHV 8, w tym chorobą Castlemana, zostaną wykluczeni i powinni otrzymać standardową opiekę pierwszego rzutu)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Pacjenci z nowotworami innymi niż KS muszą mieć chorobę dającą się ocenić
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (Jeśli jednak uczestnik cierpi na chorobę Gilberta lub niezwiązaną hiperbilirubinemię, którą uważa się za wtórną do leczenia przeciwretrowirusowego, wówczas bilirubina całkowita musi wynosić =< 3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 GGN w placówce LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (w przypadku zastosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• liczba CD4 >= 50/ml
• Uczestnicy muszą być zakażeni wirusem HIV w następujący sposób: Dokumentacja serologiczna zakażenia wirusem HIV w dowolnym momencie przed rozpoczęciem badania, potwierdzona pozytywnym wynikiem testu immunoenzymatycznego (ELISA), pozytywnego testu Western blot lub dowolnego innego zatwierdzonego przez władze federalne testu na obecność wirusa HIV. Alternatywnie, dokumentacja ta może zawierać zapis, że inny lekarz udokumentował, że uczestnik jest zakażony wirusem HIV na podstawie wcześniejszego testu ELISA i Western blot lub innych zatwierdzonych testów diagnostycznych. Pacjenci muszą otrzymać odpowiednią opiekę i leczenie w przypadku zakażenia wirusem HIV. Kwalifikujący się pacjent powinien otrzymywać terapię przeciwretrowirusową (ART), która nie hamuje silnie CYP3A4 ani nie jest w inny sposób zabroniona przez protokół (np. interakcje lek-lek) lub pacjent musi przejść na jeden z tych schematów przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego, aby uniknąć modulacji dawki kabozantynibu
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• W przypadku osób z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Osoby z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musiały być leczone i wyleczone, w tym przypadki samoleczenia. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do tego badania

• Wpływ niwolumabu i XL184 (kabozantynibu) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania pierwszej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Osoby z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), które mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Do kohorty wstępnej dotyczącej bezpieczeństwa nie kwalifikują się osoby, które otrzymywały wcześniej XL184 (kabozantynib), inhibitor PD-1/PD-L1 lub inhibitor VEGFR. W rozszerzonej kohorcie KS dozwolone jest wcześniejsze leczenie tymi środkami

• Osoby przyjmujące silne środki hamujące CYP3A4 nie kwalifikują się, takie jak:

  • Przeciwretrowirusowe: rytonawir, kobicystat, indynawir, atazanawir, delawirdyna
  • Antybiotyki: klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna
  • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol
  • Leki przeciwdepresyjne: nefazodon
  • Antydiuretyk: koniwaptan
  • Układ pokarmowy (GI): cymetydyna, aprepitant
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C: boceprewir, telaprewir
  • Różne: pomarańcze z Sewilli, grejpfrut lub sok grejpfrutowy i/lub pummelos, gwiaździste owoce, egzotyczne owoce cytrusowe lub hybrydy grejpfrutów. Środki hamujące CYP3A4, gdy u pacjentów wystąpiła progresja, nie tolerują lub odrzucają standardową terapię ogólnoustrojową w przypadku zaawansowanych nowotworów.

Pacjenci muszą otrzymać odpowiednią opiekę i leczenie zakażenia wirusem HIV, w tym leki przeciwretrowirusowe, jeśli jest to klinicznie wskazane (w tym brak ART), i powinni znajdować się pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu HIV. Pacjenci będą kwalifikować się pod warunkiem, że nie ma zamiaru rozpoczynać terapii lub schemat był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie bez zamiaru zmiany schematu w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania.

Aby zapisać się do badania, uczestnicy powinni być na zaakceptowanym protokole ART tak długo, jak otrzymują XL184 (kabozantynib)

• Osoby, które przeszły chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, lub osoby, które nie wyzdrowiały z działań niepożądanych zdarzenia niepożądane (AE) spowodowane przez środki podane ponad 4 tygodnie wcześniej

• Pacjent otrzymał radioterapię:

  • Do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
  • Do przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Do innych ośrodków w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Badani, którzy przyjmują innych agentów śledczych
• Pacjenci muszą być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką prednizonu =< 10 mg dziennie (lub równoważną) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub XL184 (kabozantynib)
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent ma pierwotnego guza mózgu, aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę nadtwardówkową. Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy zostali wcześniej poddani radioterapii lub radiochirurgii całego mózgu, lub uczestnicy z chorobą nadtwardówkową leczoną wcześniej radioterapią lub operacją, u których nie występują objawy i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu nie powinni przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy (EIACD) w ciągu 2 tygodni od rejestracji, chociaż leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów, takie jak lewetyracetam, są dozwolone. Dozwolona jest neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu, jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. W celu potwierdzenia kwalifikacji wymagane jest podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u uczestników ze znanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli nie wykazują objawów, a zmiany mają rozmiar mniejszy niż 1 cm. Przerzuty do OUN powinny być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, bez objawów neurologicznych i bez leczenia kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• Pacjent ma dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody na nowotwór wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed pierwszym leczeniem

• Podmiot ma niekontrolowane i istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
  • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku

  • Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed leczeniem

    • Uwaga: Jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie

  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Niestabilna dusznica bolesna
    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
    • Udar
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się
    • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe

• Pacjent ma niekontrolowane i znaczące zaburzenia, szczególnie te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Czynna i objawowa choroba wrzodowa
    • Dowody czynnego lub ostrego zapalenia uchyłków, ropnia w jamie brzusznej, niedrożności przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, należy ocenić pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania

  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Przetoka brzuszna
    • Perforacja przewodu pokarmowego
    • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka ropień w jamie brzusznej. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy wcześniej.
  • Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one, ale nie wyłącznie, osobników z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Historia przeszczepu narządu lub przeszczepu komórek macierzystych
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Osoby z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ XL184 (kabozantynib) ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne, a wpływ niwolumabu na rozwijający się płód nie jest dobrze poznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona XL184 (kabozantynibem) lub niwolumabem