Prüfung der Kombination der Krebsmedikamente XL184 (Cabozantinib) und Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und HIV

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre. Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Für die Sicherheitskohorte mit sechs Patienten müssen die Probanden histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren haben, die metastasiert oder rezidivierend sind und eine palliative systemische Behandlung benötigen, für die entweder von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Indikationen für XL184 (Cabozantinib) oder Nivolumab oder mindestens Phase-2-Daten vorliegen, die eindeutig auf eine Aktivität hinweisen (wie z , Urothelkarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs [SCLC], radioiodresistentem differenziertem Schilddrüsenkrebs, Eierstockkrebs, kastrationsresistentem Prostatakarzinom [CRPC] und dreifach negativem Brustkrebs [TNBC]). Die Probanden müssen Fortschritte gemacht haben oder intolerant sein oder eine systemische Therapie im Zusammenhang mit einem klinisch signifikanten Überlebensvorteil ablehnen, wenn die Checkpoint-Blockade keine zugelassene oder akzeptierte Behandlung ist. Die Erweiterungskohorte ist auf Probanden mit KS beschränkt. Eine histologische, zytologische und pathologische Bestätigung von KS ist erforderlich
• Eine beliebige Anzahl vorheriger Krebstherapien ist zulässig, einschließlich behandlungsnaiver Probanden. (Hinweis: Für KS sind behandlungsnaive asymptomatische Probanden zulässig. Aber therapienaive KS-Patienten mit viszeraler symptomatischer Erkrankung oder komplizierter KS-HHV-8-Erkrankung, einschließlich Castleman-Krankheit, werden ausgeschlossen und sollten eine Standardversorgung an vorderster Front erhalten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Patienten mit anderen Tumoren als KS müssen eine auswertbare Krankheit haben
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Wenn der Teilnehmer jedoch an Gilbert-Krankheit oder unkonjugierter Hyperbilirubinämie leidet, die als Folge einer antiretroviralen Therapie angesehen wird, muss das Gesamtbilirubin = < 3 x ULN sein)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin =< 1,5 institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• CD4-Zahl >= 50/μl
• Die Probanden müssen wie folgt eine bekannte HIV-Infektion haben: Serologische Dokumentation der HIV-Infektion zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt, nachgewiesen durch einen positiven enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA), einen positiven Western Blot oder einen anderen staatlich zugelassenen HIV-Test. Alternativ kann diese Dokumentation eine Aufzeichnung enthalten, die ein anderer Arzt dokumentiert hat, dass der Teilnehmer eine HIV-Infektion hat, basierend auf früheren ELISA- und Western-Blot- oder anderen zugelassenen diagnostischen Tests. Die Probanden müssen eine angemessene Versorgung und Behandlung für eine HIV-Infektion erhalten. Ein geeigneter Patient sollte eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, die CYP3A4 nicht stark hemmt oder anderweitig durch das Protokoll verboten ist (z. Arzneimittelwechselwirkungen) oder der Patient muss vor Beginn der Prüftherapie auf eines dieser Schemata umgestellt werden, um eine Dosisanpassung von Cabozantinib zu vermeiden
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein, einschließlich selbstgeheilter Fälle. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Für diese Studie kommen Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung in Frage, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann

• Die Auswirkungen von Nivolumab und XL184 (Cabozantinib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch Personen mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen

Ausschlusskriterien:

• Für die Sicherheits-Run-in-Kohorte sind Probanden, die zuvor XL184 (Cabozantinib), PD-1/PD-L1-Hemmer oder VEGFR-Hemmer erhalten haben, nicht geeignet. Eine vorherige Behandlung mit diesen Mitteln ist für die Erweiterungskohorte KS zulässig

• Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, sind nicht geeignet, wie z. B.:

  • Antiretroviral: Ritonavir, Cobicistat, Indinavir, Atazanavir, Delavirdin
  • Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin
  • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol, Posaconazol
  • Antidepressiva: Nefazodon
  • Antidiuretikum: Conivaptan
  • Gastrointestinal (GI): Cimetidin, Aprepitant
  • Hepatitis C: Boceprevir, Telaprevir
  • Verschiedenes: Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, Sternfrucht, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybride. Um die Eignungsvoraussetzungen zu erfüllen, dürfen die Probanden ihre antiretroviralen Medikamente auf eines der Regime umstellen, das nicht potent ist CYP3A4-Hemmer, wenn die Probanden fortgeschritten sind, intolerant sind oder die systemische Standardtherapie für ihre fortgeschrittenen Tumoren ablehnen.

Die Probanden müssen bei klinischer Indikation (einschließlich keiner ART) eine angemessene Versorgung und Behandlung der HIV-Infektion erhalten, einschließlich antiretroviraler Medikamente, und sollten von einem in der HIV-Behandlung erfahrenen Arzt betreut werden. Die Probanden sind teilnahmeberechtigt, sofern keine Absicht besteht, eine Therapie einzuleiten, oder das Regime mindestens 4 Wochen lang stabil war, ohne die Absicht, das Regime innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt zu ändern.

Um sich in die Studie einzuschreiben, sollten die Teilnehmer auf dem Protokoll akzeptierte ART sein, solange sie XL184 (Cabozantinib) erhalten.

• Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) innerhalb von 3 Wochen oder Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben Ereignisse (AEs) aufgrund von Arzneimitteln, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • An der Brusthöhle, dem Bauch oder dem Becken innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, oder hat anhaltende Komplikationen oder ist ohne vollständige Genesung und Heilung von einer vorherigen Strahlentherapie
  • Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • An jeder anderen Stelle(n) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Die Probanden müssen mindestens 2 Wochen vor der Registrierung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von = < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder XL184 (Cabozantinib) zurückzuführen sind
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x ULN des Labors
• Das Subjekt hat einen primären Hirntumor, aktive Hirnmetastasen oder eine Epiduralerkrankung. Probanden mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Teilnehmer mit Epiduralerkrankungen, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sollten innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva (EIACDs) einnehmen, obwohl nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva wie Levetiracetam erlaubt sind. Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden. Um die Eignung zu bestätigen, ist eine grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen erforderlich. Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, wenn sie nicht symptomatisch sind und die Läsionen weniger als 1 cm groß sind. ZNS-Metastasen sollten zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung für mindestens 4 Wochen stabil, neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in Kontakt mit größeren Blutgefäßen steht, in sie eindringt oder diese umschließt
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Behandlung Anzeichen eines Tumors, der in den GI-Trakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat unkontrollierte und signifikante kardiovaskuläre Störungen:

  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
  • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

  • Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms

    • Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Instabile Angina pectoris
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
    • Schlaganfall
    • Herzinfarkt
    • Personen mit einem venösen Filter (z. Vena-Cava-Filter) sind nicht förderfähig
    • Thromboembolisches Ereignis

• Das Subjekt hat unkontrollierte und signifikante Störungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Aktive und symptomatische Magengeschwüre
    • Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominalen Abszesses, einer GI-Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Beginn der Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung hin untersucht werden

  • Eines der Folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Bauchfistel
    • Magen-Darm-Perforation
    • Darmverschluss oder Magenausgangsobstruktion intraabdomineller Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn der Abszess vor mehr als 6 Monaten aufgetreten ist
  • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten behandelt werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper, sollten auf das Vorhandensein einer Beteiligung des Zielorgans und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Stammzelltransplantation
• Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Studienteilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da XL184 (Cabozantinib) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat und die Wirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden Fötus nicht gut bekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit XL184 (Cabozantinib) oder Nivolumab behandelt wird