Bezafibrat hos patienter med primär biliär kolangit (PBC)

Primär biliär kolangit (PBC) är en autoimmun kolestatisk leversjukdom som kännetecknas av förstörelse av intrahepatiska gallgångar och progression till leverfibros och cirros. Diagnosen PBC baseras på närvaron av två av tre huvudkriterier; oförklarat serum alkaliskt fosfatas (ALP) >1,5 gånger övre normalgränsen i mer än 24 veckor, närvaro av anti-mitokondriella antikroppar (AMA) och kompatibel leverhistologi.

Ursodeoxicholsyra (UDCA) är för närvarande det enda godkända läkemedlet som används för att behandla PBC och patienter som behandlats med UDCA har förbättrat överlevnaden. I Danmark erbjuds alla PBC-patienter UDCA-behandling. Emellertid kan upp till 40 % av PBC-patienterna klassificeras som otillräckligt svar på UDCA-behandling med manligt kön, låg ålder och låg vitamin D-nivå vid diagnos associerad med otillräckligt svar. Mer exakta prediktorer för otillräckligt svar på UDCA-behandling är viktiga att hitta eftersom otillräckliga svarspersoner har sämre 10-års överlevnadssannolikhet än responders. Den höga andelen otillräckliga svarspersoner har underblåst sökandet efter nya behandlingsalternativ, inklusive fibrater, budesonid och obetikolsyra. Trots svar på UDCA-behandling är levertransplantation fortfarande det enda botemedlet för PBC och patienter med förväntad överlevnad mindre än ett år är potentiella kandidater för levertransplantation.

Bezafibrate Bezafibrate är en pan-peroxisomproliferatoraktiverad receptoragonist (PPAR). I decennier har bezafibrat ordinerats för olika indikationer inklusive hyperlipidemi. Således är negativa effekter väl beskrivna. Nyligen visade en fas 3-studie lovande resultat som en tilläggsterapi till UDCA för att minska ALP hos PBC-patienter, som hade otillräckligt svar på enbart UDCA. Därför börjar danska hepatologer använda bezafibrat som andra linjens, tilläggsbehandling, hos PBC-patienter.

Lösliga CD163- och fibrosmarkörer I PBC tillskrivs inflammation ett immunsvar mot mitokondriella autoantigener följt av utveckling av anti-mitokondriella antikroppar (AMA); och åtföljs av inflammation i små gallgångar. Patogenesen inkluderar både CD4- och CD8-celler, som i närvaro av gallceller som uttrycker 2-oxo-dehydrogenasvägen (PDC-E2) aktiverar makrofager via granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor. De aktiverade makrofagerna, tillsammans med AMA, producerar ett proinflammatoriskt svar med efterföljande leverinflammation och fibros. Sålunda verkar makrofager vara involverade i PBC-sjukdomens svårighetsgrad och progression. Utredarna visade nyligen att makrofagaktiveringsmarkören löslig (s) CD163 är associerad med långtidsprognos hos PBC-patienter. Vidare har forskargruppen visat ökade nivåer av sCD163 i relation till leverfibros/cirros hos patienter med kronisk viral hepatit (HBV och HCV), alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD/NASH) och alkoholisk leversjukdom (alkoholisk hepatit och cirros) och leversjukdomens svårighetsgrad inklusive risk för portal hypertoni och utveckling av komplikationer och dödlighet. Dessutom visade forskarna också att sCD163 är associerat med tidig och långtidsprognos för patienter med cirros och akut-på-kronisk leversvikt.

Fibros är ett kännetecken för leversjukdomsprogression och extracellulär matrix (ECM) omsättning är ett framträdande kännetecken för kroniska inflammatoriska leversjukdomar inklusive PBC. ECM-proteinnedbrytning och -bildning genererar fragment som återspeglar aspekter av vävnadsomsättningsbalansen när de kvantifieras i blodet. PRO-C3 och PRO-C4 återspeglar typ III och IV kollagenbildning, medan C3M och C4M är markörer för nedbrytning av typ III och IV. Utredarna syftar till att undersöka förändringar i dessa fibrosmarkörer före och efter behandling med bezafibrat, för att visa om dessa nya fingeravtrycksproteinbiomarkörer kan vara användbara för behandlingssvar hos PBC-patienter.

Gallsyror I PBC förekommer intrahepatisk ansamling av potentiellt cytotoxiska gallsyror som resulterar i leverskada. Dessutom förändras gallsyrornas sammansättning, vilket resulterar i förändringar av mikrobiota och i integriteten av tarmväggen, vilket potentiellt tillåter ett ökat flöde av inflammatoriska metaboliter till levern. Utforskning av potentiella förändringar i gallsyraprofilen orsakade av behandling med bezafibrat kan förbättra förståelsen av behandlingseffekterna och ge identifiering av specifika behandlingsmål.