Bezafibrát primer biliáris cholangitisben (PBC) szenvedő betegeknél

A primer biliaris cholangitis (PBC) egy autoimmun kolesztatikus májbetegség, amelyet az intrahepatikus epeutak pusztulása és májfibrózissá és cirrózissá való progresszió jellemez. A PBC diagnózisa a három fő kritérium közül kettő meglétén alapul; megmagyarázhatatlan szérum alkalikus foszfatáz (ALP) > 1,5-szerese a normál felső határának több mint 24 hétig, anti-mitokondriális antitestek (AMA) jelenléte és kompatibilis májszövettan.

Az ursodeoxycholic acid (UDCA) jelenleg az egyetlen jóváhagyott gyógyszer a PBC kezelésére, és az UDCA-val kezelt betegek túlélése javult. Dániában minden PBC-betegnek UDCA-kezelést kínálnak. Mindazonáltal a PBC-betegek akár 40%-a az UDCA-kezelésre nem megfelelően reagálónak minősíthető férfi nemű, alacsony életkorú és alacsony D-vitamin-szinttel az elégtelen válaszreakcióhoz kapcsolódó diagnóziskor. Az UDCA-kezelésre adott elégtelen válasz pontosabb előrejelzőit fontos megtalálni, mivel az elégtelen válaszadók 10 éves túlélési valószínűsége rosszabb, mint a reagálóké. Az elégtelen válaszadók magas aránya ösztönözte az új kezelési lehetőségek, köztük a fibrátok, a budezonid és az obetikolsav keresését. Az UDCA-kezelésre adott válasz ellenére a májtranszplantáció továbbra is az egyetlen gyógymód a PBC-re, és a várhatóan egy évnél rövidebb túlélésű betegek a májátültetés lehetséges jelöltjei.

Bezafibrát A bezafibrát egy pán-peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) agonista. Évtizedek óta a bezafibrátot különféle indikációkra írták fel, beleértve a hiperlipidémia. Így a káros hatások jól leírtak. A közelmúltban egy 3. fázisú vizsgálat ígéretes eredményeket mutatott az UDCA kiegészítő terápiájaként az ALP csökkentésében olyan PBC-betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően az UDCA-ra. Ezért a dán hepatológusok elkezdik a bezafibrátot második vonalbeli kiegészítő terápiaként alkalmazni PBC-s betegeknél.

Oldható CD163 és fibrózismarkerek A PBC-ben a gyulladást a mitokondriális autoantigénekre adott immunválasznak tulajdonítják, amelyet anti-mitokondriális antitestek (AMA-k) kifejlődése követ; és kis epeutak gyulladása kíséri. A patogenezis magában foglalja mind a CD4, mind a CD8 sejteket, amelyek a 2-oxo-dehidrogenáz útvonalat (PDC-E2) expresszáló epesejtek jelenlétében granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktoron keresztül aktiválják a makrofágokat. Az aktivált makrofágok az AMA-kkal együtt proinflammatorikus választ váltanak ki, majd májgyulladással és fibrózissal. Így úgy tűnik, hogy a makrofágok részt vesznek a PBC-betegség súlyosságában és progressziójában. A kutatók a közelmúltban kimutatták, hogy az oldható (s)CD163 makrofág aktivációs marker hosszú távú prognózissal jár PBC betegekben. Ezenkívül a kutatócsoport az sCD163 megnövekedett szintjét mutatta ki a májfibrózis/cirrhosis kapcsán krónikus vírusos hepatitisben (HBV és HCV), nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD/NASH) és alkoholos májbetegségben (alkoholos hepatitis és cirrhosis) és a májbetegség súlyossága, beleértve a portális hipertónia kockázatát, valamint a szövődmények kialakulását és a mortalitást. Ezenkívül a kutatók azt is kimutatták, hogy az sCD163 összefüggésben áll a cirrhosisban és a krónikus májelégtelenségben szenvedő betegek korai és hosszú távú prognózisával.

A fibrózis a májbetegség progressziójának jellemzője, és az extracelluláris mátrix (ECM) átalakulása a krónikus gyulladásos májbetegségek, köztük a PBC kiemelkedő jellemzője. Az ECM fehérje lebomlása és képződése olyan fragmentumokat hoz létre, amelyek tükrözik a szöveti forgalom egyensúlyának aspektusait, ha a vérben számszerűsítik. A PRO-C3 és PRO-C4 a III-as és IV-es típusú kollagénképződést tükrözi, míg a C3M és a C4M a III-as és IV-es típusú lebomlásának markerei. A kutatók célja, hogy megvizsgálják ezekben a fibrózismarkerekben a bezafibrát-kezelés előtt és után bekövetkezett változásokat, hogy bemutassák, ezek az új ujjlenyomat-fehérje biomarkerek hasznosak lehetnek-e a PBC-s betegek kezelési válaszában.

Epesavak A PBC-ben potenciálisan citotoxikus epesavak intrahepatikus felhalmozódása következik be, ami májkárosodást okoz. Továbbá az epesavak összetétele megváltozik, ami a mikrobiota és a bélfal integritásának megváltozását eredményezi, ami potenciálisan lehetővé teszi a gyulladásos metabolitok fokozott áramlását a májba. Az epesavprofilban a bezafibrát-kezelés által okozott lehetséges változások feltárása javíthatja a kezelés hatásainak megértését, és meghatározhatja a specifikus kezelési célokat.