Bezafibrát u pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC)

Primární biliární cholangitida (PBC) je autoimunitní cholestatické onemocnění jater charakterizované destrukcí intrahepatálních žlučovodů a progresí do jaterní fibrózy a cirhózy. Diagnóza PBC je založena na přítomnosti dvou ze tří hlavních kritérií; nevysvětlitelná sérová alkalická fosfatáza (ALP) >1,5násobek horní normální hranice po dobu delší než 24 týdnů, přítomnost antimitochondriálních protilátek (AMA) a kompatibilní jaterní histologie.

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je v současnosti jediným schváleným lékem používaným k léčbě PBC a pacienti léčení UDCA mají zlepšené přežití. V Dánsku je všem pacientům s PBC nabídnuta léčba UDCA. Avšak až 40 % pacientů s PBC může být klasifikováno jako nedostatečně reagující na léčbu UDCA s mužským pohlavím, nízkým věkem a nízkou hladinou vitaminu D při diagnóze spojené s nedostatečnou odpovědí. Je důležité najít přesnější prediktory nedostatečné odpovědi na léčbu UDCA, protože nedostatečně reagující pacienti mají horší pravděpodobnost 10letého přežití než reagující. Vysoký podíl nedostatečně respondérů podnítil hledání nových možností léčby, včetně fibrátů, budesonidu a kyseliny obeticholové. Navzdory odpovědi na léčbu UDCA zůstává transplantace jater jediným lékem na PBC a pacienti s očekávaným přežitím kratším než jeden rok jsou potenciálními kandidáty na transplantaci jater.

Bezafibrát Bezafibrát je agonista pan-peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR). Po desetiletí byl bezafibrát předepisován pro různé indikace včetně hyperlipidémie. Nežádoucí účinky jsou tedy dobře popsány. Nedávno studie fáze 3 ukázala slibné výsledky jako přídavná terapie k UDCA při snižování ALP u pacientů s PBC, kteří neměli dostatečnou odpověď na samotnou UDCA. Dánští hepatologové proto začínají používat bezafibrát jako přídavnou terapii druhé linie u pacientů s PBC.

Rozpustný CD163 a markery fibrózy U PBC je zánět přisuzován imunitní odpovědi na mitochondriální autoantigeny následované vývojem antimitochondriálních protilátek (AMA); a doprovázené zánětem malých žlučovodů. Patogeneze zahrnuje buňky CD4 i CD8, které v přítomnosti žlučových buněk exprimujících 2-oxo-dehydrogenázovou dráhu (PDC-E2) aktivují makrofágy prostřednictvím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů. Aktivované makrofágy spolu s AMA produkují prozánětlivou odpověď s následným zánětem jater a fibrózou. Zdá se tedy, že makrofágy se podílejí na závažnosti a progresi onemocnění PBC. Výzkumníci nedávno ukázali, že makrofágový aktivační marker rozpustný (s)CD163 je spojen s dlouhodobou prognózou u pacientů s PBC. Dále výzkumná skupina výzkumníků prokázala zvýšené hladiny sCD163 ve vztahu k jaterní fibróze/cirhóze u pacientů s chronickou virovou hepatitidou (HBV a HCV), nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD/NASH) a alkoholickým onemocněním jater (alkoholická hepatitida a cirhóza) a závažnost onemocnění jater včetně rizika portální hypertenze a rozvoje komplikací a mortality. Kromě toho výzkumníci také prokázali, že sCD163 je spojen s časnou a dlouhodobou prognózou pacientů s cirhózou a akutním chronickým selháním jater.

Fibróza je charakteristickým znakem progrese onemocnění jater a obrat extracelulární matrix (ECM) je prominentním znakem chronických zánětlivých onemocnění jater včetně PBC. Degradace a tvorba ECM proteinu generuje fragmenty odrážející aspekty rovnováhy tkáňového obratu, když jsou kvantifikovány v krvi. PRO-C3 a PRO-C4 odrážejí tvorbu kolagenu typu III a IV, zatímco C3M a C4M jsou markery pro degradaci typu III a IV. Výzkumníci si kladou za cíl prozkoumat změny těchto markerů fibrózy před a po léčbě bezafibrátem, aby prokázali, zda tyto nové biomarkery proteinů otisků prstů mohou být užitečné pro odpověď na léčbu u pacientů s PBC.

Žlučové kyseliny U PBC dochází k intrahepatální akumulaci potenciálně cytotoxických žlučových kyselin vedoucí k poškození jater. Dále se mění složení žlučových kyselin, což má za následek změny mikrobioty a integrity střevní stěny, což potenciálně umožňuje zvýšený přísun zánětlivých metabolitů do jater. Zkoumání potenciálních změn v profilu žlučových kyselin způsobených léčbou bezafibrátem může zlepšit pochopení účinků léčby a poskytnout identifikaci specifických cílů léčby.