Bezafibrat u pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych (PBC)

Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC) jest autoimmunologiczną cholestatyczną chorobą wątroby charakteryzującą się zniszczeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i progresją do zwłóknienia i marskości wątroby. Rozpoznanie PBC opiera się na obecności dwóch z trzech głównych kryteriów; niewyjaśniona aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy >1,5 raza górnej granicy normy przez ponad 24 tygodnie, obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) i zgodność histologiczna wątroby.

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest obecnie jedynym zatwierdzonym lekiem stosowanym w leczeniu PBC, a pacjenci leczeni UDCA mają lepsze przeżycie. W Danii wszystkim pacjentom z PBC proponuje się leczenie UDCA. Jednak do 40% pacjentów z PBC można sklasyfikować jako niewystarczająco reagujących na leczenie UDCA ze względu na płeć męską, niski wiek i niski poziom witaminy D w momencie rozpoznania związany z niewystarczającą odpowiedzią. Należy znaleźć dokładniejsze predyktory niewystarczającej odpowiedzi na leczenie UDCA, ponieważ osoby z niewystarczającą odpowiedzią mają gorsze 10-letnie prawdopodobieństwo przeżycia niż osoby z odpowiedzią. Wysoki odsetek niewystarczającej odpowiedzi na leczenie podsycił poszukiwanie nowych opcji leczenia, w tym fibratów, budezonidu i kwasu obetycholowego. Pomimo odpowiedzi na leczenie UDCA, przeszczep wątroby pozostaje jedynym lekarstwem na PBC, a pacjenci z oczekiwanym przeżyciem krótszym niż jeden rok są potencjalnymi kandydatami do przeszczepu wątroby.

Bezafibrat Bezafibrat jest agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory pan-peroksysomów (PPAR). Od dziesięcioleci bezafibrat jest przepisywany z powodu różnych wskazań, w tym hiperlipidemii. Tak więc działania niepożądane są dobrze opisane. Niedawno badanie fazy 3 wykazało obiecujące wyniki jako terapia dodatkowa do UDCA w zmniejszaniu ALP u pacjentów z PBC, u których odpowiedź na sam UDCA była niewystarczająca. Dlatego duńscy hepatolodzy zaczynają stosować bezafibrat jako terapię uzupełniającą drugiego rzutu u pacjentów z PBC.

Rozpuszczalny CD163 i markery zwłóknienia W PBC zapalenie przypisuje się odpowiedzi immunologicznej na autoantygeny mitochondrialne, po której następuje rozwój przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA); i towarzyszy zapalenie małych dróg żółciowych. Patogeneza obejmuje zarówno komórki CD4, jak i CD8, które w obecności komórek żółciowych wykazujących ekspresję szlaku 2-okso-dehydrogenazy (PDC-E2) aktywują makrofagi poprzez czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów. Aktywowane makrofagi wraz z AMA wywołują odpowiedź prozapalną z późniejszym zapaleniem wątroby i zwłóknieniem. Zatem wydaje się, że makrofagi są zaangażowane w ciężkość i postęp choroby PBC. Badacze niedawno wykazali, że rozpuszczalny (s) CD163 marker aktywacji makrofagów jest związany z długoterminową prognozą u pacjentów z PBC. Ponadto grupa badawcza badaczy wykazała zwiększone poziomy sCD163 w związku ze zwłóknieniem/marskością wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby (HBV i HCV), niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD/NASH) i alkoholową chorobą wątroby (alkoholowe zapalenie wątroby i marskość wątroby) i nasilenie choroby wątroby, w tym ryzyko wystąpienia nadciśnienia wrotnego oraz rozwoju powikłań i śmiertelności. Co więcej, badacze wykazali również, że sCD163 wiąże się z wczesnymi i długoterminowymi rokowaniami pacjentów z marskością wątroby i ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby.

Zwłóknienie jest cechą charakterystyczną progresji choroby wątroby, a obrót macierzy pozakomórkowej (ECM) jest dominującą cechą przewlekłych zapalnych chorób wątroby, w tym PBC. Degradacja i tworzenie białek ECM generuje fragmenty odzwierciedlające aspekty równowagi obrotu tkankowego po oznaczeniu ilościowym we krwi. PRO-C3 i PRO-C4 odzwierciedlają powstawanie kolagenu typu III i IV, podczas gdy C3M i C4M są markerami degradacji typu III i IV. Badacze zamierzają zbadać zmiany w tych markerach zwłóknienia przed i po leczeniu bezafibratem, aby wykazać, czy te nowe biomarkery białkowe odcisków palców mogą być przydatne w odpowiedzi na leczenie u pacjentów z PBC.

Kwasy żółciowe W PBC dochodzi do akumulacji wewnątrzwątrobowych potencjalnie cytotoksycznych kwasów żółciowych, co prowadzi do uszkodzenia wątroby. Ponadto zmienia się skład kwasów żółciowych, co powoduje zmiany mikroflory i integralności ściany jelita, potencjalnie umożliwiając zwiększony przepływ metabolitów zapalnych do wątroby. Zbadanie potencjalnych zmian w profilu kwasów żółciowych spowodowanych leczeniem bezafibratem może poprawić zrozumienie efektów leczenia i zapewnić identyfikację konkretnych celów leczenia.