Bezafibrat bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC)

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine cholestatische Autoimmunerkrankung der Leber, die durch die Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge und das Fortschreiten zu Leberfibrose und Leberzirrhose gekennzeichnet ist. Die Diagnose von PBC basiert auf dem Vorhandensein von zwei von drei Hauptkriterien; ungeklärte alkalische Phosphatase (ALP) im Serum > 1,5-facher oberer Normalwert für mehr als 24 Wochen, Vorhandensein von anti-mitochondrialen Antikörpern (AMA) und kompatible Leberhistologie.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung von PBC, und mit UDCA behandelte Patienten haben ein verbessertes Überleben. In Dänemark wird allen PBC-Patienten eine UDCA-Behandlung angeboten. Allerdings können bis zu 40 % der PBC-Patienten mit männlichem Geschlecht, niedrigem Alter und niedrigem Vitamin-D-Spiegel zum Zeitpunkt der Diagnose, verbunden mit unzureichendem Ansprechen, als ungenügend auf die UDCA-Behandlung ansprechend eingestuft werden. Es ist wichtig, genauere Prädiktoren für ein unzureichendes Ansprechen auf die UDCA-Behandlung zu finden, da Patienten mit unzureichendem Ansprechen eine schlechtere 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit haben als Patienten, die darauf ansprechen. Der hohe Anteil unzureichender Ansprecher hat die Suche nach neuen Behandlungsoptionen angeheizt, darunter Fibrate, Budesonid und Obeticholsäure. Trotz des Ansprechens auf die UDCA-Behandlung bleibt die Lebertransplantation die einzige Heilung für PBC, und Patienten mit einer erwarteten Überlebenszeit von weniger als einem Jahr sind potenzielle Kandidaten für eine Lebertransplantation.

Bezafibrat Bezafibrat ist ein Pan-Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-Agonist. Seit Jahrzehnten wird Bezafibrat für verschiedene Indikationen einschließlich Hyperlipidämie verschrieben. Somit sind unerwünschte Wirkungen gut beschrieben. Kürzlich zeigte eine Phase-3-Studie vielversprechende Ergebnisse als Zusatztherapie zu UDCA bei der Reduzierung von ALP bei PBC-Patienten, die auf UDCA allein unzureichend ansprachen. Daher beginnen dänische Hepatologen, Bezafibrat als Zweitlinien-Zusatztherapie bei PBC-Patienten einzusetzen.

Lösliche CD163- und Fibrosemarker Bei PBC wird eine Entzündung einer Immunantwort auf mitochondriale Autoantigene zugeschrieben, gefolgt von der Entwicklung von anti-mitochondrialen Antikörpern (AMAs); und begleitet von einer Entzündung der kleinen Gallenwege. Die Pathogenese umfasst sowohl CD4- als auch CD8-Zellen, die in Gegenwart von Gallenzellen, die den 2-Oxo-Dehydrogenase-Weg (PDC-E2) exprimieren, Makrophagen über den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor aktivieren. Die aktivierten Makrophagen erzeugen zusammen mit AMAs eine proinflammatorische Reaktion mit nachfolgender Leberentzündung und Fibrose. Somit scheinen Makrophagen an der Schwere und dem Fortschreiten der PBC-Erkrankung beteiligt zu sein. Die Forscher zeigten kürzlich, dass der Makrophagenaktivierungsmarker löslich (s)CD163 mit der Langzeitprognose bei PBC-Patienten assoziiert ist. Darüber hinaus hat die Forschergruppe erhöhte sCD163-Spiegel in Bezug auf Leberfibrose/-zirrhose bei Patienten mit chronischer Virushepatitis (HBV und HCV), nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD/NASH) und alkoholischer Lebererkrankung (alkoholische Hepatitis u Leberzirrhose) und Schweregrad der Lebererkrankung, einschließlich des Risikos einer portalen Hypertonie und der Entwicklung von Komplikationen und Mortalität. Darüber hinaus zeigten die Forscher auch, dass sCD163 mit einer frühen und langfristigen Prognose von Patienten mit Zirrhose und akut-chronischem Leberversagen assoziiert ist.

Fibrose ist ein Kennzeichen des Fortschreitens einer Lebererkrankung, und der Umsatz der extrazellulären Matrix (ECM) ist ein herausragendes Merkmal chronisch entzündlicher Lebererkrankungen, einschließlich PBC. Der Abbau und die Bildung von ECM-Protein erzeugen Fragmente, die Aspekte der Gewebeumsatzbilanz widerspiegeln, wenn sie im Blut quantifiziert werden. PRO-C3 und PRO-C4 spiegeln die Kollagenbildung vom Typ III und IV wider, während C3M und C4M Marker für den Abbau von Typ III und IV sind. Die Forscher wollen Veränderungen dieser Fibrosemarker vor und nach der Behandlung mit Bezafibrat untersuchen, um zu zeigen, ob diese neuartigen Fingerabdruck-Protein-Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung bei PBC-Patienten nützlich sein können.

Gallensäuren Bei PBC kommt es zu einer intrahepatischen Akkumulation potenziell zytotoxischer Gallensäuren, die zu Leberschäden führen. Darüber hinaus wird die Zusammensetzung der Gallensäuren verändert, was zu Veränderungen der Mikrobiota und der Integrität der Darmwand führt, was möglicherweise einen erhöhten Fluss von Entzündungsmetaboliten in die Leber ermöglicht. Die Erforschung potenzieller Veränderungen des Gallensäureprofils, die durch die Behandlung mit Bezafibrat verursacht werden, kann das Verständnis der Behandlungseffekte verbessern und die Identifizierung spezifischer Behandlungsziele ermöglichen.