Bezafibrato in pazienti con colangite biliare primitiva (PBC)

La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia epatica colestatica autoimmune caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intraepatici e dalla progressione verso la fibrosi epatica e la cirrosi. La diagnosi di CBP si basa sulla presenza di due dei tre criteri principali; fosfatasi alcalina sierica (ALP) inspiegabile > 1,5 volte il limite normale superiore per più di 24 settimane, presenza di anticorpi anti-mitocondriali (AMA) e istologia epatica compatibile.

L'acido ursodesossicolico (UDCA) è attualmente l'unico farmaco approvato utilizzato per il trattamento della PBC e i pazienti trattati con UDCA hanno migliorato la sopravvivenza. In Danimarca a tutti i pazienti affetti da PBC viene offerto il trattamento UDCA. Tuttavia, fino al 40% dei pazienti con PBC può essere classificato come responsivo insufficiente al trattamento con UDCA con sesso maschile, bassa età e basso livello di vitamina D alla diagnosi associato a risposta insufficiente. È importante trovare predittori più precisi di risposta insufficiente al trattamento con UDCA poiché i responder insufficienti hanno una probabilità di sopravvivenza a 10 anni peggiore rispetto ai responder. L'elevata percentuale di responder insufficienti ha alimentato la ricerca di nuove opzioni terapeutiche, tra cui fibrati, budesonide e acido obeticolico. Nonostante la risposta al trattamento con UDCA, il trapianto di fegato rimane l'unica cura per la PBC e i pazienti con una sopravvivenza prevista inferiore a un anno sono potenziali candidati per il trapianto di fegato.

Bezafibrato Il bezafibrato è un agonista del recettore pan-perossisoma attivato dal proliferatore (PPAR). Per decenni, il bezafibrato è stato prescritto per varie indicazioni tra cui l'iperlipidemia. Pertanto, gli effetti avversi sono ben descritti. Recentemente, uno studio di fase 3 ha mostrato risultati promettenti come terapia aggiuntiva all'UDCA nella riduzione dell'ALP nei pazienti affetti da PBC, che avevano una risposta insufficiente al solo UDCA. Pertanto, gli epatologi danesi stanno iniziando a utilizzare il bezafibrato come terapia di seconda linea, aggiuntiva, nei pazienti affetti da PBC.

CD163 solubile e marcatori di fibrosi Nella PBC, l'infiammazione è attribuita a una risposta immunitaria agli autoantigeni mitocondriali seguita dallo sviluppo di anticorpi anti-mitocondriali (AMA); e accompagnato da infiammazione dei piccoli dotti biliari. La patogenesi include sia le cellule CD4 che CD8, che in presenza di cellule biliari che esprimono la via della 2-osso-deidrogenasi (PDC-E2) attivano i macrofagi tramite il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi. I macrofagi attivati, insieme agli AMA, producono una risposta proinfiammatoria con conseguente infiammazione e fibrosi epatica. Pertanto, i macrofagi sembrano essere coinvolti nella gravità e nella progressione della malattia PBC. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che il marcatore di attivazione macrofagica solubile (s) CD163 è associato a prognosi a lungo termine nei pazienti con CBP. Inoltre, il gruppo di ricerca dei ricercatori ha mostrato un aumento dei livelli di sCD163 in relazione alla fibrosi/cirrosi epatica in pazienti con epatite virale cronica (HBV e HCV), steatosi epatica non alcolica (NAFLD/NASH) e malattia epatica alcolica (epatite alcolica e cirrosi) e gravità della malattia epatica compreso il rischio di ipertensione portale e lo sviluppo di complicanze e mortalità. Inoltre, i ricercatori hanno anche dimostrato che sCD163 è associato alla prognosi precoce ea lungo termine dei pazienti con cirrosi e insufficienza epatica acuta su cronica.

La fibrosi è un segno distintivo della progressione della malattia epatica e il turnover della matrice extracellulare (ECM) è una caratteristica importante delle malattie infiammatorie croniche del fegato, inclusa la CBP. La degradazione e la formazione della proteina ECM generano frammenti che riflettono aspetti dell'equilibrio del turnover dei tessuti quando quantificati nel sangue. PRO-C3 e PRO-C4 riflettono la formazione di collagene di tipo III e IV, mentre C3M e C4M sono marcatori per la degradazione di tipo III e IV. I ricercatori mirano a indagare sui cambiamenti in questi marcatori di fibrosi prima e dopo il trattamento con bezafibrato, per dimostrare se questi nuovi biomarcatori proteici di impronte digitali possono essere utili per la risposta al trattamento nei pazienti con PBC.

Acidi biliari Nella PBC si verifica un accumulo intraepatico di acidi biliari potenzialmente citotossici che provocano danni al fegato. Inoltre la composizione degli acidi biliari viene modificata, con conseguenti cambiamenti del microbiota e dell'integrità della parete intestinale, consentendo potenzialmente un aumento del flusso di metaboliti infiammatori al fegato. L'esplorazione dei potenziali cambiamenti nel profilo degli acidi biliari causati dal trattamento con bezafibrato può migliorare la comprensione degli effetti del trattamento e fornire l'identificazione di obiettivi terapeutici specifici.