Bezafibraatti potilailla, joilla on primaarinen sapen kolangiitti (PBC)

Primaarinen biliaarinen kolangiitti (PBC) on autoimmuuninen kolestaattinen maksasairaus, jolle on tunnusomaista intrahepaattisten sappitiehyiden tuhoutuminen ja eteneminen maksafibroosiksi ja -kirroosiksi. PBC:n diagnoosi perustuu kahteen kolmesta pääkriteeristä; selittämätön seerumin alkalinen fosfataasi (ALP) > 1,5 kertaa normaalin yläraja yli 24 viikon ajan, anti-mitokondriaaliset vasta-aineet (AMA) ja yhteensopiva maksan histologia.

Ursodeoksikoolihappo (UDCA) on tällä hetkellä ainoa hyväksytty lääke, jota käytetään PBC:n hoitoon, ja UDCA:lla hoidettujen potilaiden eloonjääminen on parantunut. Tanskassa kaikille PBC-potilaille tarjotaan UDCA-hoitoa. Jopa 40 % PBC-potilaista voidaan kuitenkin luokitella riittämättömiksi vasteiksi UDCA-hoitoon, koska heillä on miessukupuoli, alhainen ikä ja alhainen D-vitamiinitaso diagnoosin yhteydessä, joka liittyy riittämättömään vasteeseen. UDCA-hoidon riittämättömän vasteen tarkempien ennustajien löytäminen on tärkeää, koska riittämättömillä potilailla on huonompi 10 vuoden eloonjäämistodennäköisyys kuin vasteen saaneilla. Riittämättömien hoitovasteiden suuri osuus on vauhdittanut uusien hoitovaihtoehtojen etsimistä, mukaan lukien fibraatit, budesonidi ja obetikolihappo. Huolimatta vasteesta UDCA-hoitoon, maksansiirto on edelleen ainoa parannuskeino PBC:lle, ja potilaat, joiden odotettu eloonjääminen on alle vuoden, ovat mahdollisia ehdokkaita maksansiirtoon.

Bezafibraatti Bezafibraatti on pan-peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori (PPAR) agonisti. Betsafibraattia on määrätty vuosikymmeniä erilaisiin käyttöaiheisiin, mukaan lukien hyperlipidemia. Siten haitalliset vaikutukset on kuvattu hyvin. Äskettäin vaiheen 3 koe osoitti lupaavia tuloksia UDCA:n lisähoitona ALP:n vähentämisessä PBC-potilailla, joilla ei ollut riittävää vastetta pelkästään UDCA:lle. Tästä syystä tanskalaiset hepatologit alkavat käyttää betsafibraattia toisen linjan lisähoitona PBC-potilailla.

Liukoinen CD163 ja fibroosimarkkerit PBC:ssä tulehduksen katsotaan johtuvan immuunivasteesta mitokondrioiden autoantigeeneille, mitä seuraa anti-mitokondriaalisten vasta-aineiden (AMA:iden) kehittyminen; ja siihen liittyy pienten sappitiehyiden tulehdus. Patogeneesi sisältää sekä CD4- että CD8-solut, jotka 2-okso-dehydrogenaasireittiä (PDC-E2) ilmentävien sappisolujen läsnä ollessa aktivoi makrofageja granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän kautta. Aktivoidut makrofagit yhdessä AMA:iden kanssa tuottavat proinflammatorisen vasteen, josta seuraa maksatulehdus ja fibroosi. Näin ollen makrofagit näyttävät olevan mukana PBC-taudin vakavuudessa ja etenemisessä. Tutkijat osoittivat äskettäin, että makrofagien aktivaatiomarkkerin liukoinen (s)CD163 liittyy pitkän aikavälin ennusteeseen PBC-potilailla. Lisäksi tutkijoiden tutkimusryhmä on osoittanut kohonneita sCD163-tasoja suhteessa maksafibroosiin/kirroosiin potilailla, joilla on krooninen virushepatiitti (HBV ja HCV), alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD/NASH) ja alkoholiperäinen maksasairaus (alkoholihepatiitti ja kirroosi) ja maksasairauden vakavuus, mukaan lukien portaaliverenpainetaudin riski ja komplikaatioiden kehittyminen ja kuolleisuus. Lisäksi tutkijat osoittivat myös, että sCD163 liittyy kirroosia ja akuuttia kroonista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden varhaiseen ja pitkän aikavälin ennusteeseen.

Fibroosi on maksasairauden etenemisen tunnusmerkki, ja ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) vaihtuvuus on kroonisten tulehduksellisten maksasairauksien, mukaan lukien PBC, näkyvä piirre. ECM-proteiinin hajoaminen ja muodostuminen muodostavat fragmentteja, jotka heijastavat kudosten vaihtuvuustasapainon näkökohtia, kun ne mitataan veressä. PRO-C3 ja PRO-C4 heijastavat tyypin III ja IV kollageenin muodostumista, kun taas C3M ja C4M ovat tyypin III ja IV hajoamismarkkereita. Tutkijat pyrkivät tutkimaan muutoksia näissä fibroosimarkkereissa ennen betsafibraattihoitoa ja sen jälkeen osoittaakseen, voivatko nämä uudet sormenjälkiproteiinibiomarkkerit olla hyödyllisiä hoitovasteessa PBC-potilailla.

Sappihapot PBC:ssä tapahtuu mahdollisesti sytotoksisten sappihappojen kertymistä maksan sisään, mikä johtaa maksavaurioon. Lisäksi sappihappojen koostumus muuttuu, mikä johtaa muutoksiin mikrobiotassa ja suolen seinämän eheydessä, mikä mahdollisesti mahdollistaa tulehduksellisten metaboliittien lisääntyneen virtauksen maksaan. Betsafibraattihoidon aiheuttamien mahdollisten sappihappoprofiilin muutosten tutkiminen voi parantaa hoidon vaikutusten ymmärtämistä ja auttaa tunnistamaan erityiset hoitokohteet.