Безафибрат у пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ)

Первичный билиарный холангит (ПБХ) представляет собой аутоиммунное холестатическое заболевание печени, характеризующееся разрушением внутрипеченочных желчных протоков и прогрессированием фиброза и цирроза печени. Диагноз ПБЦ основывается на наличии двух из трех основных критериев; необъяснимое повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке (ЩФ) более чем в 1,5 раза выше нормы в течение более 24 недель, наличие антимитохондриальных антител (АМА) и совместимая гистология печени.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным одобренным препаратом, используемым для лечения ПБЦ, и у пациентов, получавших УДХК, улучшилась выживаемость. В Дании всем пациентам с ПБЦ предлагается лечение УДХК. Тем не менее, до 40% пациентов с ПБХ могут быть классифицированы как недостаточно реагирующие на лечение УДХК с учетом мужского пола, низкого возраста и низкого уровня витамина D на момент постановки диагноза, связанного с недостаточным ответом. Важно найти более точные предикторы недостаточного ответа на лечение УДХК, поскольку у пациентов с недостаточным ответом вероятность 10-летней выживаемости ниже, чем у пациентов, ответивших на лечение. Высокая доля пациентов с недостаточным ответом подтолкнула к поиску новых вариантов лечения, включая фибраты, будесонид и обетихолевую кислоту. Несмотря на ответ на лечение УДХК, трансплантация печени остается единственным методом лечения ПБЦ, и пациенты с ожидаемой выживаемостью менее одного года являются потенциальными кандидатами на трансплантацию печени.

Безафибрат Безафибрат является агонистом рецептора, активируемого пролиферацией пероксисом (PPAR). В течение десятилетий безафибрат назначали по различным показаниям, включая гиперлипидемию. Таким образом, побочные эффекты хорошо описаны. Недавнее исследование фазы 3 показало многообещающие результаты в качестве дополнительной терапии к УДХК для снижения ЩФ у пациентов с ПБЦ, у которых не было достаточного ответа на монотерапию УДХК. Таким образом, датские гепатологи начинают использовать безафибрат в качестве дополнительной терапии второй линии у пациентов с ПБХ.

Растворимый CD163 и маркеры фиброза При ПБХ воспаление связано с иммунным ответом на митохондриальные аутоантигены с последующим развитием антимитохондриальных антител (АМА); и сопровождается воспалением мелких желчных протоков. Патогенез включает как клетки CD4, так и клетки CD8, которые в присутствии билиарных клеток, экспрессирующих 2-оксо-дегидрогеназный путь (PDC-E2), активируют макрофаги через гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Активированные макрофаги вместе с АМА вызывают провоспалительную реакцию с последующим воспалением печени и фиброзом. Таким образом, макрофаги, по-видимому, вовлечены в тяжесть и прогрессирование ПБЦ. Недавно исследователи показали, что растворимый (s) маркер активации макрофагов CD163 связан с долгосрочным прогнозом у пациентов с ПБЦ. Кроме того, исследовательская группа исследователей показала повышенный уровень sCD163 в связи с фиброзом/циррозом печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ВГВ и ВГС), неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП/НАСГ) и алкогольным заболеванием печени (алкогольный гепатит и цирроз) и тяжести заболевания печени, включая риск развития портальной гипертензии и развития осложнений и смертности. Более того, исследователи также продемонстрировали, что sCD163 связан с ранним и долгосрочным прогнозом у пациентов с циррозом и острой хронической печеночной недостаточностью.

Фиброз является отличительной чертой прогрессирования заболевания печени, а оборот внеклеточного матрикса (ECM) является характерной чертой хронических воспалительных заболеваний печени, включая ПБХ. Деградация и образование белка ECM генерируют фрагменты, отражающие аспекты баланса обмена тканей при количественном определении в крови. PRO-C3 и PRO-C4 отражают образование коллагена типа III и IV, тогда как C3M и C4M являются маркерами деградации типа III и IV. Исследователи стремятся изучить изменения этих маркеров фиброза до и после лечения безафибратом, чтобы продемонстрировать, могут ли эти новые биомаркеры белков отпечатков пальцев быть полезными для ответа на лечение у пациентов с ПБХ.

Желчные кислоты При ПБХ происходит внутрипеченочное накопление потенциально цитотоксических желчных кислот, приводящее к повреждению печени. Далее изменяется состав желчных кислот, что приводит к изменениям микробиоты и целостности кишечной стенки, что может привести к увеличению притока воспалительных метаболитов в печень. Изучение потенциальных изменений профиля желчных кислот, вызванных лечением безафибратом, может улучшить понимание эффектов лечения и обеспечить определение конкретных целей лечения.